Sicherheitsstudie eines Chemokinrezeptor (CXCR4)-Antagonisten bei Patienten mit multiplem Myelom

Das Chemokin CXCL12 (auch SDF-1 – stromal-derived-factor-1 genannt) und sein Rezeptor CXCR4 ((CXC Chemokine Receptor 4), ein Molekül mit starker chemotaktischer Aktivität für hämatopoetische Zellen, spielen zusammen eine entscheidende Rolle beim Handel von hämatopoetischen Stammzellen zum Knochenmark 10,11. Die CXCL12/CXCR4-Achse ist auch entscheidend an der Retention hämatopoetischer Zellen in der BM-Mikroumgebung beteiligt. Nach Chemotherapie und Bestrahlung verzögert die CXCL12/CXCR4-Achse die Erholung der BM-Vorläuferzellen und den Austritt reifer Zellen wie Neutrophile und Monozyten in die Peripherie. Folglich führt die Unterbrechung der CXCL12/CXCR4-Interaktion zur Mobilisierung hämatopoetischer Zellen, einschließlich Stammzellen, und zu einer schnelleren Erholung des behandelten BM.

BKT140 (4F-Benzoyl-TN14003) ist ein hochselektiver und einzigartiger CXCR4-Antagonist. Präklinische Studien zeigten, dass BKT140 CXCR4 mit hoher Affinität (1 nM) bindet 13. Biokine hat die Fähigkeit des CXCR4-Antagonisten BKT140 demonstriert, verschiedene WBC wie Neutrophile und Monozyten sowie Vorläufer- und Stammzellen aus dem BM zu mobilisieren. Die Fähigkeit von BKT140, die Mobilisierung dieser Zellen zu stimulieren, ist der von AMD3100, einem CXCR4-Antagonisten, der sich in der klinischen Entwicklung zur Mobilisierung von Stammzellen bei MM- und Lymphompatienten befindet, sowohl qualitativ als auch quantitativ überlegen. BKT140 arbeitet im Vergleich zu AMD3100 viel effizienter mit G-CSF zusammen. Darüber hinaus hat Biokine gezeigt, dass BKT140 im Synergismus mit G-CSF (NEUPOGEN®) die Anzahl der Neutrophilen und aktivierten Monozyten im Blut viel effizienter um ein Vielfaches im Vergleich zu G-CSF allein erhöht. BKT140 verkürzt auch die Neutropenieperiode aufgrund einer frühen Freisetzung von Neutrophilen und Monozyten aus dem BM. Noch wichtiger ist, dass BKT140 im Synergismus mit G-CSF die durch Chemotherapie verursachte anämische Periode aufgrund einer RBC-Produktion reduziert, die nicht auftritt, wenn G-CSF als alleinige Behandlung gegeben wird. Noch wichtiger ist, dass BKT140, aber nicht G-CSF oder AMD3100, auch in der Lage ist, die Zeit der Zytopenie zu verkürzen, indem es sowohl die Erholung aller hämatopoetischen Zellen im BM als auch deren Austritt in die Peripherie fördert und somit die Zeit der Zytopenie nach einer Chemotherapie verkürzt oder Bestrahlung und BM-Transplantation. Wichtig ist, dass Biokine gezeigt hat, dass bei Interaktion mit CXCR4 BKT140, aber nicht AMD3100, selektiv, spezifisch und schnell den menschlichen Leukämie- und Myelom-Zelltod in vitro und in vivo stimuliert. Darüber hinaus wirkt BKT140 mit anderen Chemotherapeutika wie Rapamycin zusammen, um den Tod von MM-Zellen zu induzieren.