多発性骨髄腫患者におけるケモカイン受容体（CXCR4）アンタゴニストの安全性試験

ケモカイン CXCL12 (SDF-1 - 間質由来因子-1 とも呼ばれる) とその受容体である CXCR4 ((CXC ケモカイン受容体 4)、造血細胞に対する強力な走化性活性を備えた分子) は、一緒になって人身売買において極めて重要な役割を果たします。造血幹細胞の骨髄への移行 10,11。 CXCL12/CXCR4 軸は、BM 微小環境内での造血細胞の保持にも大きく関与しています。 化学療法と放射線照射の後、CXCL12/CXCR4 軸は、BM 前駆細胞の回復と、好中球や単球などの成熟細胞の末梢への出口を遅らせます。 その結果、CXCL12/CXCR4 相互作用の破壊は、幹細胞を含む造血細胞の動員と、治療された BM のより速い回復をもたらします。

BKT140 (4F-ベンゾイル-TN14003) は、選択性の高いユニークな CXCR4 アンタゴニストです。 前臨床研究では、BKT140 が高い親和性 (1nM) で CXCR4 に結合することが示されました 13。 バイオカインは、CXCR4 アンタゴニストである BKT140 が、好中球や単球、前駆細胞や幹細胞などのさまざまな WBC を BM から動員する能力を実証しました。 これらの細胞の動員を刺激する BKT140 の能力は、MM およびリンパ腫患者における幹細胞の動員のために臨床開発中の CXCR4 アンタゴニストである AMD3100 の能力よりも、質的および量的に優れています。 BKT140 は、AMD3100 と比較して、G-CSF との相乗効果がはるかに高くなっています。 さらに、バイオカインは、BKT140 が G-CSF (NEUPOGEN®) との相乗作用により、血中の好中球および活性化単球の数を、G-CSF 単独と比較して数倍も効率的に増加させることを示しました。 BKT140 はまた、BM からの好中球と単球の早期放出により、好中球減少期間を短縮します。 さらに重要なことに、BKT140 は、G-CSF との相乗作用により、G-CSF が単独の治療として与えられた場合には生じない RBC 産生により、化学療法によって引き起こされる貧血期間を短縮します。 さらに重要なことに、G-CSF や AMD3100 ではなく BKT140 は、BM 内のすべての造血細胞の回復とそれらの末梢への出口の両方を促進することによって血球減少症の期間を短縮することができ、したがって化学療法後の血球減少症の期間を短縮することができます。または放射線照射とBM移植。 重要なことに、Biokine は CXCR4、BKT140 と相互作用すると、AMD3100 ではなく、選択的、特異的かつ迅速にヒト白血病と骨髄腫細胞死を in vitro および in vivo で刺激することを示しました。 さらに、BKT140 は、ラパマイシンなどの他の化学療法剤と相乗作用して、MM 細胞死を誘導します。