Estudio de seguridad de un antagonista del receptor de quimiocinas (CXCR4) en pacientes con mieloma múltiple

La quimiocina CXCL12 (también llamada SDF-1 - factor 1 derivado del estroma) y su receptor, CXCR4 ((CXC Chemokine Receptor 4), una molécula dotada de una potente actividad quimiotáctica para las células hematopoyéticas, juegan juntos un papel fundamental en el tráfico de células madre hematopoyéticas a la médula ósea 10,11. El eje CXCL12/CXCR4 también está involucrado de manera crítica en la retención de células hematopoyéticas dentro del microambiente BM. Después de la quimioterapia y la irradiación, el eje CXCL12/CXCR4 retrasa la recuperación de las células progenitoras de MO y la salida de células maduras, como neutrófilos y monocitos, hacia la periferia. En consecuencia, la interrupción de la interacción CXCL12/CXCR4 da como resultado la movilización de células hematopoyéticas, incluidas las células madre, y una recuperación más rápida de la MO tratada.

BKT140 (4F-benzoyl-TN14003) es un antagonista de CXCR4 altamente selectivo y único. Los estudios preclínicos mostraron que BKT140 se une a CXCR4 con alta afinidad (1 nM) 13. Biokine ha demostrado la capacidad del antagonista de CXCR4, BKT140, para movilizar varios glóbulos blancos, como neutrófilos y monocitos, así como células madre y progenitoras, de la MO. La capacidad de BKT140 para estimular la movilización de estas células es superior a la de AMD3100, un antagonista de CXCR4 que se encuentra en desarrollo clínico para la movilización de células madre en pacientes con MM y linfoma, tanto cualitativa como cuantitativamente. BKT140 tiene una sinergia mucho más eficiente con G-CSF en comparación con AMD3100. Además, Biokine ha demostrado que BKT140, en sinergia con G-CSF (NEUPOGEN®), es mucho más eficaz para aumentar la cantidad de neutrófilos y monocitos activados en la sangre, varias veces en comparación con G-CSF solo. BKT140 también acorta el período neutropénico debido a una liberación temprana de neutrófilos y monocitos de la MO. Más importante aún, BKT140, en sinergia con G-CSF, reduce el período anémico causado por la quimioterapia, debido a la producción de glóbulos rojos, que no ocurre cuando se administra G-CSF como único tratamiento. Más importante aún, BKT140, pero no G-CSF o AMD3100, también es capaz de acortar el período de citopenia al impulsar tanto la recuperación de todas las células hematopoyéticas en la MO como su salida a la periferia y, por lo tanto, acortar el período de citopenia después de la quimioterapia. o irradiación y trasplante de MO. Es importante destacar que Biokine ha demostrado que tras la interacción con CXCR4, BKT140, pero no AMD3100, estimula de manera selectiva, específica y rápida la muerte de células de mieloma y leucemia humana in vitro e in vivo. Además, BKT140 actúa en sinergia con otros agentes quimioterapéuticos, como la rapamicina, para inducir la muerte de las células del MM.