Badanie bezpieczeństwa antagonisty receptora chemokinowego (CXCR4) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim

Chemokina CXCL12 (zwana także SDF-1 – czynnik pochodzenia zrębowego-1) i jej receptor CXCR4 ((CXC Chemokine Receptor 4), cząsteczka obdarzona silną aktywnością chemotaktyczną wobec komórek hematopoetycznych, razem odgrywają kluczową rolę w przemycie krwiotwórczych komórek macierzystych do szpiku kostnego 10,11. Oś CXCL12/CXCR4 jest również krytycznie zaangażowana w zatrzymywanie komórek krwiotwórczych w mikrośrodowisku BM. Po chemioterapii i naświetlaniu oś CXCL12/CXCR4 opóźnia regenerację komórek progenitorowych BM i wyjście dojrzałych komórek, takich jak neutrofile i monocyty, na obwód. W konsekwencji przerwanie interakcji CXCL12/CXCR4 powoduje mobilizację komórek krwiotwórczych, w tym komórek macierzystych, i szybszą regenerację leczonego BM.

BKT140 (4F-benzoilo-TN14003) jest wysoce selektywnym i unikalnym antagonistą CXCR4. Badania przedkliniczne wykazały, że BKT140 wiąże CXCR4 z wysokim powinowactwem (1 nM) 13. Biokine wykazał zdolność antagonisty CXCR4, BKT140, do mobilizacji różnych leukocytów, takich jak neutrofile i monocyty, a także komórki progenitorowe i macierzyste z BM. Zdolność BKT140 do stymulowania mobilizacji tych komórek jest lepsza niż AMD3100, antagonisty CXCR4, który jest w fazie badań klinicznych do mobilizacji komórek macierzystych u pacjentów z szpiczakiem mnogim i chłoniakiem, zarówno jakościowo, jak i ilościowo. BKT140 współdziała znacznie wydajniej z G-CSF w porównaniu z AMD3100. Ponadto firma Biokine wykazała, że ​​BKT140 w synergii z G-CSF (NEUPOGEN®) znacznie skuteczniej zwiększa liczbę neutrofili i aktywowanych monocytów we krwi, kilkukrotnie w porównaniu z samym G-CSF. BKT140 skraca również okres neutropenii dzięki wczesnemu uwalnianiu neutrofili i monocytów z BM. Co ważniejsze, BKT140, w synergii z G-CSF, zmniejsza okres anemii spowodowanej chemioterapią, z powodu produkcji RBC, co nie występuje, gdy G-CSF jest podawany jako jedyne leczenie. Co ważniejsze, BKT140, ale nie G-CSF lub AMD3100, jest również w stanie skrócić okres cytopenii poprzez przyspieszenie zarówno regeneracji wszystkich komórek krwiotwórczych w BM, jak i ich wyjścia na obwód, a tym samym skrócenie okresu cytopenii po chemioterapii lub napromienianie i przeszczep BM. Co ważne, Biokine wykazało, że po interakcji z CXCR4, BKT140, ale nie AMD3100, selektywnie, specyficznie i szybko stymuluje ludzką białaczkę i śmierć komórek szpiczaka in vitro i in vivo. Ponadto BKT140 współdziała z innymi środkami chemioterapeutycznymi, takimi jak rapamycyna, w celu wywołania śmierci komórek szpiczaka mnogiego.