Effektiviteten av acetazolamid for å redusere lammelse av benet hos pasienter som gjennomgår aortaaneurismekirurgi (AZATAAR)

Aortaaneurismer klassifiseres etter omfanget og posisjonen til den involverte aorta: thoraxaneurismer (TA), inkluderer den stigende eller synkende aorta i thoraxhulen, thorax-abdominale aneurismer (TAA), som involverer thorax- og abdominalaorta, og aneurismer (AAA, som involverer abdominal aorta). Utsiktene for pasienter med de mest omfattende aneurismene er svært dårlige dersom de behandles medisinsk med en 5 års overlevelse på 20 %1. Intervensjon har vist seg å forbedre overlevelsen betydelig til mer enn 70 % over 5 år 2. Intervensjon kommer imidlertid med betydelig risiko, med dødelighet mellom 3 og 40 % og paraplegi mellom 5-20 % avhengig av serie1-2. Ytterligere risikoer er nyre- og lungesvikt som krever lengre intensivopphold. Imidlertid er paraplegi fortsatt av største bekymring for lege og pasient. Paraplegi er en konsekvens av den svake naturen til ryggmargsblodforsyningen som kommer fra aorta. Avbrudd i blodtilførselen under aorta-reparasjon er ansvarlig for nevrologisk dysfunksjon. Flere tilleggsmidler er utviklet for å redusere denne risikoen, inkludert sekvensiell klemming, venstre hjerte bypass, fremkalte potensialer, interkostal reattachment og cerebrospinalvæske (CSF) drenering - som alle er ansatt ved Liverpool Heart & Chest Hospital. Drenering av spinalvæske og reduksjon av intrakranielt CSF-trykk favoriserer blodperfusjon av ryggraden. For å utføre CSF-drenering settes et spinaldren inn hos pasienter preoperativt. Denne prosessen er strengt regulert gjennom den eksisterende "Spinal Drainage Protocol" produsert av Trust. Problemer oppstår i følgende scenarier:

1. Et CSF-avløp kan ikke settes inn av tekniske årsaker
2. CSF er blodfarget og utelukker bruk
3. Drenering per time er utenfor protokollens retningslinjer (>20 ml/time)
4. Intrakranielt trykk (ICP) forblir høyt til tross for drenering
5. Det er nevrologisk svekkelse (deteksjon; kliniske eller motorisk fremkalte potensialer) til tross for overholdelse av protokollen.

En hypotese har blitt utviklet av teamet om at et medikament kalt acetazolamid kan være nyttig når disse scenariene oppstår. Acetazolamid (karbonsyreanhydrasehemmer) er et konvensjonelt vanndrivende middel, men er også et medikament som brukes av reisende for å motvirke fjellsyke og en av effektene er å redusere produksjonen av CSF. En lavdose (250 mg oralt) av legemidlet har vist seg å være effektiv som en profylaksemetode ved akutt fjellsyke 3. Den orale formen har også blitt brukt for å redusere shunt-CSF-volumet hos barn4. I tillegg har acetazolamid blitt foreslått som en "førstelinjebehandling" ved idiopatisk intrakraniell hypertensjon 9, 10. Til dags dato har vi brukt dette stoffet intravenøst ​​hos 7 thorax-abdominale pasienter, uten lisens, og hatt oppmuntrende resultater (SE VEDLEGG 1) med reduksjon av intrakranielt trykk (ICP) hos noen, men ikke alle pasienter. For øyeblikket er imidlertid dette legemidlet kun lisensiert (godkjent av Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)) for bruk hos glaukom, epileptiske pasienter og pasienter med unormal væskeretensjon. Vi antar at bruken av acetazolamid postoperativt, i de 5 scenariene som nettopp er beskrevet, resulterer i reduksjon av CSF-produksjonen og dermed ICP. Som følge av dette mener vi at det var redusert behov for vasopressorer og forbedret blodperfusjon i ryggmargen. Utvilsomt hos noen pasienter har dette stoffet en dramatisk effekt på CSF-produksjonen, ICP og behovet for drenering og vasopressorer, alle potensielle gunstige konsekvenser. Vi vet imidlertid ikke om stoffet virker på alle pasienter og om det er konsekvenser av de andre effektene av dette stoffet som acidose, hyperkapni eller diurese. I tillegg vet vi ikke om medikamentet er best gitt preoperativt, som et profylaktisk tiltak, eller om den preoperative behandlingen vil forbedre responsen på den intravenøse postoperative dosen. I tillegg vet vi ikke om disse tiltakene som intuitivt skal redusere risikoen for paraplegi, faktisk fører til en reduksjon av denne komplikasjonen.

Generell hypotese: Acetazolamid kan trygt brukes som et preoperativt profylaktisk tiltak (oralt), så vel som postoperativt (intravenøst) som et behandlingstiltak når spinal drain-protokollen overskrides, for å modifisere CSF-produksjonen og redusere risikoen for nevrologisk svekkelse målt biokjemisk. , spektroskopisk, elektrisk og klinisk.

Denne studien kan ikke brukes til å teste for en statistisk effekt på klinisk tydelig paraplegi, siden dens frekvens i vår institusjon er 5 %, og dermed ved vår nåværende aktivitet på 30 tilfeller per år av TAA og ..??… tilfeller av thoraxstenter. må gå over 5 år. Tallene er tilstrekkelige til å demonstrere en betydelig endring i de relativt vanlige endepunktene nevnt nedenfor. Denne studien tjener derfor til å bevise nytten av acetazolamid i modifiserende faktorer vi anser som innflytelsesrike i utviklingen av paraplegi. Skulle denne studien vise seg positiv, tar vi sikte på å rulle ut til en internasjonal multisenterstudie for å teste for klinisk effektivitet for å redusere paraplegi.

Hypotese

Acetazolamid reduserer følgende klinisk relevante endepunkter:

1. Intrakranielt trykk registrert umiddelbart etter linjeinnsetting, gjennom operasjonen og postoperativt (kun postoperativt opptak vil bli behandlet som et endepunkt)
2. Trenger å drenere store mengder CSF
3. Forekomst av ikke-klinisk tydelig paraplegi (målt kun ved motorisk fremkalt potensial)
4. Forekomst av klinisk tydelig paraplegi
5. Behovet for vasopressormedisiner
6. Forekomst av ikke-klinisk tydelig nevrologisk dysfunksjon (målt med mikrobølgeteknologi)
7. Forekomst av ikke-klinisk tydelig nevrologisk dysfunksjon (målt med CSF/serum biomarkører)

Forskningsmål: Den randomiserte studien tar sikte på å undersøke de hemmende egenskapene til stoffet for å redusere CSF-produksjonen og redusere ICP, noe som i realiteten vil redusere risikoen for paraplegi indusert av forhøyet ICP.

Studiedesign: En enkeltsenter, randomisert, ublindet, kontrollert studie som sammenligner acetazolamid versus vanlig praksis

Prøvestørrelse: n=100 (50 pasienter per gruppe)

Effektberegning ble estimert som følger:

1. For en reduksjon på 50 % fra kontrollgruppen til behandlingsgruppen; Vi krever 32 pasienter i hver gruppe for en signifikant forskjell på 5 % (P<0,05) Vi krever 54 pasienter i hver gruppe for en signifikant forskjell på 1 % (P<0,01)
2. For en reduksjon på 25 % fra kontrollgruppen til behandlingsgruppen; Vi krever 116 pasienter i hver gruppe for en signifikant forskjell på 5 % (P<0,05). Vi krever 192 pasienter i hver gruppe for en signifikant forskjell på 1 % (P<0,01

Vi valgte å rekruttere totalt 100 pasienter i utvalgsstørrelsen på grunn av tilgjengelighetsbegrensninger tilstrekkelig antall pasienter som gjennomgår denne typen kirurgi i et enkelt senter.