Эффективность ацетазоламида в уменьшении паралича ног у пациентов, перенесших операцию по поводу аневризмы аорты (AZATAAR)

Аневризмы аорты классифицируют в зависимости от протяженности и положения пораженной аорты: грудные аневризмы (ТА), включают восходящую или нисходящую аорту в грудной полости, грудно-абдоминальные аневризмы (ТАА), вовлекающие грудную и брюшную аорту и брюшную аорту. аневризмы (ААА, вовлекающие брюшную аорту). Перспективы для пациентов с наиболее обширными аневризмами очень плохие при медикаментозном лечении с 5-летней выживаемостью 20%1. Было показано, что вмешательство значительно улучшает выживаемость до более чем 70% в течение 5 лет 2. Однако вмешательство связано со значительным риском: смертность составляет от 3 до 40%, а параплегия - от 5 до 20% в зависимости от серии 1-2. Дополнительными рисками являются почечная и легочная недостаточность, требующая длительного пребывания в отделении интенсивной терапии. Тем не менее, параплегия по-прежнему вызывает наибольшую озабоченность у врачей и пациентов. Параплегия является следствием разреженного характера кровоснабжения спинного мозга, происходящего из аорты. Прерывание кровоснабжения во время восстановления аорты является причиной неврологической дисфункции. Для снижения этого риска было разработано несколько вспомогательных средств, включая последовательное пережатие, шунтирование левых отделов сердца, вызванные потенциалы, межреберное прикрепление и дренирование спинномозговой жидкости (ЦСЖ) — все они используются в Ливерпульской больнице сердца и грудной клетки. Дренаж спинномозговой жидкости и снижение внутричерепного давления спинномозговой жидкости способствуют кровоснабжению позвоночника. Для дренирования спинномозговой жидкости перед операцией вводят спинномозговой дренаж. Этот процесс строго регулируется существующим «Протоколом спинномозгового дренажа», разработанным Фондом. Проблемы возникают в следующих случаях:

1. Дренаж спинномозговой жидкости не может быть установлен по техническим причинам.
2. ЦСЖ окрашивается кровью, что исключает использование
3. Дренаж в час выходит за рамки рекомендаций протокола (> 20 мл / час)
4. Внутричерепное давление (ВЧД) остается высоким, несмотря на дренирование
5. Имеются неврологические нарушения (обнаружение клинических или вызванных моторных потенциалов), несмотря на соблюдение протокола.

Команда исследователей выдвинула гипотезу о том, что при возникновении таких сценариев может быть полезен препарат под названием ацетазоламид. Ацетазоламид (ингибитор карбоангидразы) является обычным мочегонным средством, но также используется путешественниками для противодействия горной болезни, и одним из его эффектов является снижение выработки спинномозговой жидкости. Было показано, что низкая доза (250 мг перорально) препарата эффективна в качестве метода профилактики острой горной болезни 3. Его пероральная форма также использовалась для уменьшения объема спинномозговой жидкости у детей 4 . Кроме того, ацетазоламид был предложен в качестве «лечения первой линии» при идиопатической внутричерепной гипертензии 9, 10. На сегодняшний день мы использовали этот препарат внутривенно у 7 торакально-абдоминальных пациентов без лицензии и получили обнадеживающие результаты (СМ. ПРИЛОЖЕНИЕ 1) со снижением внутричерепного давления (ВЧД) у некоторых, но не у всех пациентов. Однако на данный момент этот препарат лицензирован (одобрен Агентством по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA)) только для использования у пациентов с глаукомой, эпилепсией и у пациентов с аномальной задержкой жидкости. Мы предполагаем, что послеоперационное применение ацетазоламида в 5 только что описанных сценариях приводит к снижению продукции ЦСЖ и, следовательно, ВЧД. Исходя из этого, мы считаем, что потребность в вазопрессорах уменьшилась, а кровоснабжение спинного мозга улучшилось. Несомненно, у некоторых пациентов этот препарат оказывает сильное влияние на выработку спинномозговой жидкости, внутричерепное давление и потребность в дренировании и вазопрессорах, все потенциальные полезные последствия. Однако мы не знаем, работает ли препарат у всех пациентов и есть ли последствия других эффектов этого препарата, таких как ацидоз, гиперкапния или диурез. Кроме того, мы не знаем, лучше ли вводить препарат до операции, в качестве профилактической меры, или же предоперационное лечение улучшит реакцию на внутривенную послеоперационную дозу. Кроме того, мы не знаем, действительно ли эти меры, которые интуитивно должны снизить риск параплегии, приводят к уменьшению этого осложнения.

Общая гипотеза: ацетазоламид можно безопасно использовать в качестве предоперационной профилактической меры (перорально), а также в послеоперационном периоде (внутривенно) в качестве лечебной меры при превышении протокола спинномозгового дренирования, чтобы изменить выработку спинномозговой жидкости и снизить риск неврологических нарушений при биохимическом измерении. , спектроскопически, электрически и клинически.

Это исследование не может быть использовано для проверки статистического влияния на клинически очевидную параплегию, поскольку ее частота в нашем учреждении составляет 5%, таким образом, при нашей текущей активности 30 случаев в год ТАА и ..??… случаев торакальных стентов., исследование нужно будет работать более 5 лет. Цифр достаточно, чтобы продемонстрировать значительное изменение относительно общих конечных точек, указанных ниже. Таким образом, это исследование служит доказательством полезности ацетазоламида для модификации факторов, которые мы считаем влиятельными в развитии параплегии. Если это исследование окажется положительным, мы планируем провести международное многоцентровое исследование для проверки клинической эффективности в снижении параплегии.

Гипотеза

Ацетазоламид снижает следующие клинически значимые конечные точки:

1. Внутричерепное давление, зарегистрированное сразу после введения катетера, во время операции и после операции (только записи после операции будут рассматриваться как конечная точка)
2. Необходимость дренирования большого количества спинномозговой жидкости
3. Частота неклинически выраженной параплегии (измеряется только по моторным вызванным потенциалам)
4. Частота клинически выраженной параплегии
5. Необходимость вазопрессорных препаратов
6. Частота неклинически выраженной неврологической дисфункции (измеренная с помощью микроволновой технологии)
7. Частота неклинически выраженной неврологической дисфункции (измеряется с помощью биомаркеров ЦСЖ/сыворотки)

Цель исследования: Рандомизированное исследование направлено на изучение ингибирующих свойств препарата в отношении снижения выработки спинномозговой жидкости и снижения ВЧД, что фактически снижает риск параплегии, вызванной повышенным ВЧД.

Дизайн исследования: одноцентровое, рандомизированное, неслепое, контролируемое исследование, сравнивающее ацетазоламид с обычной практикой.

Размер выборки: n=100 (по 50 пациентов в группе).

Расчет мощности оценивался следующим образом:

1. Для сокращения 50% из контрольной группы в группу лечения; Нам требуется 32 пациента в каждой группе для достоверной разницы в 5% (P<0,05). Нам требуется 54 пациента в каждой группе для значимой разницы в 1% (P<0,01).
2. Для снижения на 25% от контрольной группы к лечебной группе; Нам требуется 116 пациентов в каждой группе для достоверной разницы в 5% (P<0,05). Нам требуется 192 пациента в каждой группе для достоверной разницы в 1% (P<0,01).

Мы решили набрать в общей сложности 100 пациентов в размере выборки из-за ограничений доступности достаточного количества пациентов, перенесших этот тип операции в одном центре.