Asetatsolamidin tehokkuus jalkojen halvaantumisen vähentämisessä potilailla, joille tehdään aortan aneurysmaleikkaus (AZATAAR)

Aortan aneurysmat luokitellaan osallistuvan aortan laajuuden ja sijainnin mukaan: rintakehän aneurysmat (TA), mukaan lukien nouseva tai laskeva aortta rintaontelossa, rintakehä-vatsan aneurysmat (TAA), joihin liittyy rinta- ja vatsa-aortta, ja aneurysmat (AAA, joihin liittyy vatsa-aortta). Potilaiden, joilla on laajimmat aneurysmat, näkymät ovat erittäin huonot, jos heitä hoidetaan lääketieteellisesti siten, että viiden vuoden eloonjäämisaste on 20 %1. Intervention on osoitettu parantavan merkittävästi eloonjäämistä yli 70 %:iin viiden vuoden aikana 2. Interventioon liittyy kuitenkin merkittävä riski: kuolleisuus on 3-40 % ja paraplegia 5-20 % riippuen sarjasta 1-2. Muita riskejä ovat munuaisten ja keuhkojen vajaatoiminta, jotka edellyttävät pitkiä tehohoitojaksoja. Paraplegia on kuitenkin edelleen suurin huolenaihe lääkärille ja potilaalle. Paraplegia on seurausta aortasta peräisin olevan selkäytimen verenkierron heikkoudesta. Verenkierron keskeytyminen aortan korjauksen aikana on vastuussa neurologisista toimintahäiriöistä. Tämän riskin vähentämiseksi on kehitetty useita lisäaineita, mukaan lukien peräkkäinen kiinnitys, sydämen vasemmanpuoleinen ohitus, herätepotentiaalit, kylkiluiden välinen uudelleenkiinnitys ja aivo-selkäydinnesteen (CSF) tyhjennys - joita kaikkia käytetään Liverpoolin sydän- ja rintasairaalassa. Selkäydinnesteen tyhjennys ja kallonsisäisen CSF-paineen vähentäminen edistävät selkärangan verenkiertoa. Aivo-selkäydinnesteen poistoa varten potilaille asetetaan selkärangan dreeni ennen leikkausta. Tätä prosessia säätelee tiukasti olemassa oleva "Spinal Drainage Protocol", jonka on tuottanut Trustin. Ongelmia ilmenee seuraavissa skenaarioissa:

1. CSF-tyhjennystä ei voida asentaa teknisistä syistä
2. CSF on verivärjäytynyt, mikä estää käytön
3. Tyhjennys tunnissa on protokollan ohjeiden ulkopuolella (>20 ml/h)
4. Intrakraniaalinen paine (ICP) pysyy korkeana tyhjennyksestä huolimatta
5. Protokollan noudattamisesta huolimatta esiintyy neurologista heikentymistä (havaitseminen; kliiniset tai moottorin aiheuttamat mahdollisuudet).

Ryhmä on kehittänyt hypoteesin, että asetatsolamidi-niminen lääke voi olla hyödyllinen tällaisissa skenaarioissa. Asetatsolamidi (hiilihappoanhydraasin estäjä) on tavanomainen diureetti, mutta se on myös matkailijoiden käyttämä lääke vuoristotaudin ehkäisyyn, ja yksi sen vaikutuksista on vähentää aivo-selkäydinnesteen tuotantoa. Pienen annoksen (250 mg suun kautta) lääkettä on osoitettu olevan tehokas ennaltaehkäisymenetelmä akuutissa vuoristotaudissa 3. Sen oraalista muotoa on myös käytetty vähentämään shuntti-CSF:n määrää lapsilla4. Lisäksi asetatsoliamidia on ehdotettu "ensilinjan hoidoksi" idiopaattisessa kallonsisäisessä hypertensiossa 9, 10. Tähän mennessä olemme käyttäneet tätä lääkettä suonensisäisesti 7 rinta-vatsapotilaalla ilman lupaa, ja olemme saaneet rohkaisevia tuloksia (KATSO LIITE 1) kallonsisäisen paineen (ICP) alenemisen kanssa joillakin, mutta ei kaikilla potilailla. Tällä hetkellä tämä lääke on kuitenkin lisensoitu (hyväksynyt Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)) käytettäväksi glaukooman, epilepsiapotilaiden ja potilaiden, joilla on epänormaalia nesteretentiota. Oletamme, että asetatsolamidin käyttö leikkauksen jälkeen, juuri kuvatuissa viidessä skenaariossa, johtaa CSF-tuotannon ja siten ICP:n vähenemiseen. Tämän seurauksena uskomme, että vasopressoreiden tarve väheni ja selkäytimen verenkierto parantui. Epäilemättä joillakin potilailla tällä lääkkeellä on dramaattinen vaikutus aivo-selkäydinnesteen tuotantoon, ICP:hen ja vedenpoiston ja vasopressoreiden tarpeeseen, kaikki mahdolliset hyödylliset seuraukset. Emme kuitenkaan tiedä, toimiiko lääke kaikilla potilailla ja onko seurauksia tämän lääkkeen muista vaikutuksista, kuten asidoosista, hyperkapniasta tai diureesista. Emme myöskään tiedä, onko lääke paras antaa ennen leikkausta, ennaltaehkäisevänä toimenpiteenä vai parantaako preoperatiivinen hoito vastetta suonensisäiseen postoperatiiviseen annokseen. Lisäksi emme tiedä, vähentävätkö nämä toimenpiteet, joiden pitäisi intuitiivisesti vähentää paraplegian riskiä.

Yleinen hypoteesi: Asetatsoliamidia voidaan käyttää turvallisesti ennen leikkausta ennaltaehkäisevänä toimenpiteenä (suun kautta) sekä leikkauksen jälkeen (intravenoosisesti) hoitotoimenpiteenä, kun spinal drain -protokolla ylittyy, aivo-selkäydinnesteen tuotannon muuttamiseksi ja neurologisen heikentymisen riskin vähentämiseksi biokemiallisesti mitattuna spektroskooppisesti, sähköisesti ja kliinisesti.

Tällä tutkimuksella ei voida testata tilastollista vaikutusta kliinisesti ilmeiseen paraplegiaan, koska sen esiintymistiheys laitoksessamme on 5 %, joten nykyisellä aktiivisuudellamme on 30 TAA-tapausta vuodessa ja ..??… rintakehän stenttitapauksia. pitäisi ajaa yli 5 vuotta. Luvut ovat riittävät osoittamaan merkittävän muutoksen alla mainituissa suhteellisen yleisissä päätepisteissä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on siksi todistaa asetatsolamidin käyttökelpoisuus modifioivissa tekijöissä, joiden katsomme vaikuttavan paraplegian kehittymiseen. Jos tämä tutkimus osoittautuu positiiviseksi, pyrimme käynnistämään kansainvälisen monikeskustutkimuksen kliinisen tehokkuuden testaamiseksi paraplegian vähentämisessä.

Hypoteesi

Asetatsolamidi vähentää seuraavia kliinisesti merkittäviä päätepisteitä:

1. Kallonsisäinen paine, joka mitataan välittömästi linjan asettamisen jälkeen, koko leikkauksen ajan ja sen jälkeen (vain leikkauksen jälkeisiä tallenteita käsitellään päätepisteenä)
2. On tyhjennettävä suuret määrät CSF:ää
3. Ei-kliinisesti ilmeisen paraplegian ilmaantuvuus (mitattu vain moottorin aiheuttaman potentiaalin perusteella)
4. Kliinisesti ilmeisen paraplegian ilmaantuvuus
5. Vasopressorilääkkeiden tarve
6. Ei-kliinisesti ilmeisten neurologisten toimintahäiriöiden ilmaantuvuus (mikroaaltotekniikalla mitattuna)
7. Ei-kliinisesti ilmeisten neurologisten toimintahäiriöiden ilmaantuvuus (mitattu CSF/seerumin biomarkkereilla)

Tutkimuksen tavoite: Satunnaistetun kokeen tavoitteena on tutkia lääkkeen estäviä ominaisuuksia aivo-selkäydinnesteen tuotannon vähentämiseksi ja ICP:n vähentämiseksi, mikä itse asiassa vähentäisi kohonneen ICP:n aiheuttamaa paraplegiariskiä.

Tutkimussuunnitelma: yhden keskuksen, satunnaistettu, sokkoutettu, kontrolloitu tutkimus, jossa verrattiin asetatsolamidia tavanomaiseen käytäntöön

Näytteen koko: n = 100 (50 potilasta ryhmää kohden)

Teholaskenta arvioitiin seuraavasti:

1. 50 % vähennys kontrolliryhmästä hoitoryhmään; Tarvitsemme 32 potilasta kussakin ryhmässä merkittävään 5 %:n eroon (P<0,05) Tarvitsemme 54 potilasta kussakin ryhmässä merkittävään 1 %:n eroon (P<0,01)
2. 25 %:n vähennys kontrolliryhmästä hoitoryhmään; Tarvitsemme 116 potilasta kussakin ryhmässä merkitsevään 5 %:n eroon (P<0,05). Tarvitsemme 192 potilasta kussakin ryhmässä merkittävään 1 %:n eroon (P<0,01

Valitsimme rekrytoida otoskokoon yhteensä 100 potilasta saatavuuden rajoitusten vuoksi riittävän määrän potilaita, joilla on tämäntyyppinen leikkaus yhdessä keskuksessa.