Účinnost acetazolamidu při snižování obrny nohy u pacientů podstupujících operaci aneuryzmatu aorty (AZATAAR)

Aneuryzmata aorty jsou klasifikována podle rozsahu a polohy postižené aorty: hrudní aneuryzmata (TA), zahrnují ascendentní nebo sestupnou aortu v hrudní dutině, hrudní abdominální aneuryzmata (TAA), zahrnující hrudní a břišní aortu a abdominální aortu aneuryzmata (AAA, zahrnující břišní aortu). Výhled pro pacienty s nejrozsáhlejšími aneuryzmaty je velmi špatný, pokud jsou léčeni lékařsky s pětiletým přežitím 20 %1. Bylo prokázáno, že intervence významně zlepšila přežití na více než 70 % během 5 let 2. Intervence však přichází s významným rizikem, s mortalitou mezi 3 a 40 % a paraplegií mezi 5-20 % v závislosti na sérii1-2. Dalším rizikem je selhání ledvin a plic vyžadující dlouhodobé pobyty na jednotce intenzivní péče. Nicméně, paraplegie zůstává největším znepokojením lékaře a pacienta. Paraplegie je důsledkem slabého zásobení míchy krví pocházející z aorty. Přerušení přívodu krve během opravy aorty je zodpovědné za neurologickou dysfunkci. Ke snížení tohoto rizika bylo vyvinuto několik doplňků, včetně sekvenčního sevření, levostranného srdečního bypassu, evokovaných potenciálů, interkostálního opětovného připojení a drenáže mozkomíšního moku (CSF), které se všechny používají v Liverpool Heart & Hest Hospital. Drenáž míšního moku a snížení intrakraniálního tlaku CSF podporuje prokrvení páteře. K provedení drenáže CSF je pacientům předoperačně zaveden spinální drén. Tento proces je přísně regulován prostřednictvím existujícího „Spinal Drainage Protocol“ vytvořeného Trustem. Problémy nastávají v následujících scénářích:

1. Z technických důvodů nelze zavést drén CSF
2. CSF je zbarven krví, což vylučuje použití
3. Vypouštění za hodinu je mimo směrnici protokolu (>20 ml/h)
4. Intrakraniální tlak (ICP) zůstává vysoký i přes drenáž
5. I přes dodržování protokolu existuje neurologické poškození (detekce; klinické nebo motoricky evokované potenciály).

Tým vyvinul hypotézu, že lék zvaný acetazolamid může být užitečný, když nastanou tyto scénáře. Acetazolamid (inhibitor karboanhydrázy) je konvenční diuretikum, ale je to také lék používaný cestovateli k boji proti horské nemoci a jedním z jeho účinků je snížení produkce CSF. Nízká dávka (250 mg perorálně) léku se ukázala jako účinná jako metoda profylaxe u akutní horské nemoci 3. Jeho perorální forma se také používá ke snížení objemu shuntu CSF u dětí4. Navíc byl acetazolamid navržen jako „léčba první linie“ u idiopatické intrakraniální hypertenze 9, 10. K dnešnímu dni jsme tento lék použili intravenózně u 7 hrudních-abdominálních pacientů bez licence a měli povzbudivé výsledky (VIZ PŘÍLOHA 1) se snížením intrakraniálního tlaku (ICP) u některých, ale ne u všech pacientů. V současné době je však tento lék licencován (schválen Agenturou pro regulaci léčiv a zdravotních produktů (MHRA)) pouze pro použití u glaukomu, pacientů s epilepsií a pacientů s abnormální retencí tekutin. Předpokládáme, že použití acetazolamidu po operaci v 5 právě popsaných scénářích vede ke snížení produkce CSF, a tedy ICP. V návaznosti na to se domníváme, že došlo ke snížení potřeby vazopresorů a zlepšení perfuze míšní krve. U některých pacientů má tento lék nepochybně dramatický účinek na produkci CSF, ICP a potřebu drenáže a vazopresorů, což jsou všechny možné příznivé důsledky. Nevíme však, zda lék funguje u všech pacientů a zda jsou důsledky z jiných účinků tohoto léku, jako je acidóza, hyperkapnie nebo diuréza. Navíc nevíme, zda je nejlepší podávat lék předoperačně, jako profylaktické opatření, nebo zda předoperační léčba zlepší odpověď na intravenózní pooperační dávku. Navíc nevíme, zda tato opatření, která by intuitivně měla snižovat riziko paraplegie, se skutečně promítají do snížení této komplikace.

Obecná hypotéza: Acetazolamid lze bezpečně použít jako předoperační profylaktické opatření (perorálně), stejně jako pooperačně (intravenózně) jako léčebné opatření, když je překročen protokol spinálního drénu, k úpravě produkce CSF a snížení rizika neurologického poškození měřeno biochemicky spektroskopicky, elektricky a klinicky.

Tato studie nemůže testovat statistický účinek na klinicky zjevnou paraplegii, protože její frekvence v naší instituci je 5 %, takže při naší současné aktivitě 30 případů TAA za rok a ..??… případů hrudních stentů., studie musí běžet déle než 5 let. Čísla jsou dostatečná k tomu, aby demonstrovala významnou změnu v relativně běžných koncových bodech uvedených níže. Tato studie tedy slouží k prokázání užitečnosti acetazolamidu při modifikaci faktorů, které považujeme za vlivné na rozvoj paraplegie. Pokud se tato studie ukáže jako pozitivní, zaměříme se na mezinárodní multicentrickou studii, která otestuje klinickou účinnost při snižování paraplegie.

Hypotéza

Acetazolamid snižuje následující klinicky relevantní koncové body:

1. Intrakraniální tlak zaznamenaný bezprostředně po zavedení linky, během operace a po operaci (jako konečný bod budou považovány pouze záznamy po operaci)
2. Potřeba vypustit velké množství CSF
3. Výskyt neklinicky zjevné paraplegie (měřeno pouze motoricky evokovaným potenciálem)
4. Výskyt klinicky zjevné paraplegie
5. Potřeba vazopresorických léků
6. Výskyt neklinicky zjevné neurologické dysfunkce (měřeno mikrovlnnou technologií)
7. Výskyt neklinicky evidentní neurologické dysfunkce (měřeno biomarkery CSF/sérem)

Cíl výzkumu: Randomizovaná studie má za cíl prozkoumat inhibiční vlastnosti léku na snížení produkce CSF a snížení ICP, což by ve skutečnosti snížilo riziko paraplegie vyvolané zvýšeným ICP.

Design studie: Jednocentrická, randomizovaná, nezaslepená, kontrolovaná studie srovnávající acetazolamid oproti obvyklé praxi

Velikost vzorku: n=100 (50 pacientů na skupinu)

Výpočet výkonu byl odhadnut následovně:

1. Pro snížení o 50 % z kontrolní skupiny na léčebnou skupinu; Požadujeme 32 pacientů v každé skupině pro významný rozdíl 5 % (P<0,05) Požadujeme 54 pacientů v každé skupině pro významný rozdíl 1 % (P<0,01)
2. Pro snížení o 25 % z kontrolní skupiny na léčebnou skupinu; Požadujeme 116 pacientů v každé skupině pro významný rozdíl 5 % (P<0,05). Požadujeme 192 pacientů v každé skupině pro významný rozdíl 1 % (P<0,01

Zvolili jsme nábor celkem 100 pacientů ve velikosti vzorku z důvodu omezení dostupnosti dostatečného počtu pacientů podstupujících tento typ operace v jednom centru.