Skuteczność acetazolamidu w zmniejszaniu porażenia kończyn dolnych u pacjentów poddawanych operacji tętniaka aorty (AZATAAR)

Tętniaki aorty są klasyfikowane zgodnie z rozległością i położeniem zajętej aorty: tętniaki piersiowe (TA) obejmują aortę wstępującą lub zstępującą w jamie klatki piersiowej, tętniaki piersiowo-brzuszne (TAA) obejmujące aortę piersiową i brzuszną oraz aortę brzuszną. tętniaki (AAA, obejmujące aortę brzuszną). Perspektywy dla pacjentów z najbardziej rozległymi tętniakami są bardzo złe, jeśli są leczeni medycznie z 5-letnim przeżyciem wynoszącym 20%1. Wykazano, że interwencja znacznie poprawia przeżywalność do ponad 70% w ciągu 5 lat 2. Jednak interwencja wiąże się ze znacznym ryzykiem, ze śmiertelnością od 3 do 40% i paraplegią od 5 do 20%, w zależności od serii1-2. Dodatkowe ryzyko wiąże się z niewydolnością nerek i płuc wymagającą przedłużonego pobytu na oddziale intensywnej terapii. Jednak paraplegia pozostaje największym zmartwieniem lekarza i pacjenta. Paraplegia jest konsekwencją słabego dopływu krwi do rdzenia kręgowego pochodzącego z aorty. Przerwanie dopływu krwi podczas naprawy aorty jest odpowiedzialne za dysfunkcję neurologiczną. Aby zmniejszyć to ryzyko, opracowano kilka środków pomocniczych, w tym sekwencyjne zaciskanie, pomostowanie lewego serca, potencjały wywołane, ponowne przyczepianie międzyżebrowe i drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) - z których wszystkie są stosowane w Liverpool Heart & Chest Hospital. Drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego i obniżenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego płynu mózgowo-rdzeniowego sprzyja ukrwieniu kręgosłupa. W celu wykonania drenażu płynu mózgowo-rdzeniowego pacjentowi przed operacją zakładany jest dren kręgowy. Proces ten jest ściśle regulowany przez istniejący „Protokół Drenażu Kręgosłupa” opracowany przez Trust. Problemy pojawiają się w następujących scenariuszach:

1. Z przyczyn technicznych nie można założyć drenażu płynu mózgowo-rdzeniowego
2. Płyn mózgowo-rdzeniowy jest poplamiony krwią, co wyklucza jego użycie
3. Drenaż na godzinę jest poza wytycznymi protokołu (>20 ml/godz.)
4. Ciśnienie wewnątrzczaszkowe (ICP) pozostaje wysokie pomimo drenażu
5. Występuje upośledzenie neurologiczne (wykrywanie; kliniczne lub ruchowe potencjały wywołane) pomimo przestrzegania protokołu.

Zespół opracował hipotezę, że lek o nazwie acetazolamid może być przydatny w takich sytuacjach. Acetazolamid (inhibitor anhydrazy węglanowej) jest konwencjonalnym lekiem moczopędnym, ale jest również lekiem stosowanym przez podróżujących w celu przeciwdziałania chorobie górskiej, a jednym z jego efektów jest zmniejszenie produkcji płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano, że niska dawka (250 mg doustnie) leku jest skuteczna jako metoda profilaktyki ostrej choroby górskiej 3. Jego postać doustna została również wykorzystana do zmniejszenia objętości płynu mózgowo-rdzeniowego u dzieci4. Ponadto acetazolamid został zasugerowany jako „leczenie pierwszego rzutu” w idiopatycznym nadciśnieniu wewnątrzczaszkowym 9, 10. Do tej pory zastosowaliśmy ten lek dożylnie u 7 pacjentów z chorobą piersiowo-brzuszną bez licencji i uzyskaliśmy zachęcające wyniki (PATRZ ZAŁĄCZNIK 1) z obniżeniem ciśnienia wewnątrzczaszkowego (ICP) u niektórych, ale nie u wszystkich pacjentów. Jednak w tej chwili lek ten jest zarejestrowany (zatwierdzony przez Agencję Regulacyjną ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA)) wyłącznie do stosowania u pacjentów z jaskrą, pacjentami z padaczką i pacjentami z nieprawidłowym zatrzymaniem płynów. Stawiamy hipotezę, że pooperacyjne zastosowanie acetazolamidu w 5 właśnie opisanych scenariuszach skutkuje zmniejszeniem produkcji płynu mózgowo-rdzeniowego, a tym samym ICP. W związku z tym uważamy, że zmniejszyło się zapotrzebowanie na środki wazopresyjne i poprawiła się perfuzja krwi w rdzeniu kręgowym. Niewątpliwie u niektórych pacjentów lek ten ma dramatyczny wpływ na wytwarzanie płynu mózgowo-rdzeniowego, ICP oraz potrzebę drenażu i wazopresorów, a wszystkie te potencjalnie korzystne konsekwencje. Nie wiemy jednak, czy lek działa u wszystkich pacjentów i czy występują konsekwencje innych działań tego leku, takich jak kwasica, hiperkapnia lub diureza. Ponadto nie wiemy, czy lek najlepiej podawać przed operacją, jako środek profilaktyczny, czy też leczenie przedoperacyjne poprawi odpowiedź na dożylną dawkę pooperacyjną. Ponadto nie wiemy, czy te działania, które intuicyjnie powinny zmniejszać ryzyko paraplegii, faktycznie przekładają się na zmniejszenie tego powikłania.

Hipoteza ogólna: Acetazolamid może być bezpiecznie stosowany w profilaktyce przedoperacyjnej (doustnie), jak również pooperacyjnie (dożylnie) jako środek leczniczy w przypadku przekroczenia protokołu drenażu kręgowego, w celu modyfikacji produkcji płynu mózgowo-rdzeniowego i zmniejszenia ryzyka uszkodzenia neurologicznego mierzonego biochemicznie , spektroskopowo, elektrycznie i klinicznie.

To badanie nie może mieć mocy, aby sprawdzić statystyczny wpływ na klinicznie widoczną paraplegię, ponieważ jej częstotliwość w naszej placówce wynosi 5%, a więc przy naszej obecnej działalności wynoszącej 30 przypadków TAA rocznie i… ??… przypadków stentów piersiowych., badanie musiałby trwać ponad 5 lat. Liczby są wystarczające, aby wykazać znaczącą zmianę w stosunkowo powszechnych punktach końcowych wymienionych poniżej. Badanie to służy zatem udowodnieniu użyteczności acetazolamidu w modyfikowaniu czynników, które uważamy za mające wpływ na rozwój paraplegii. Jeśli to badanie okaże się pozytywne, zamierzamy przeprowadzić międzynarodowe wieloośrodkowe badanie w celu przetestowania skuteczności klinicznej w zmniejszaniu paraplegii.

Hipoteza

Acetazolamid zmniejsza następujące klinicznie istotne punkty końcowe:

1. Ciśnienie śródczaszkowe rejestrowane bezpośrednio po wprowadzeniu cewnika, w trakcie zabiegu i po operacji (tylko zapisy pooperacyjne będą traktowane jako punkt końcowy)
2. Konieczność drenażu dużych ilości płynu mózgowo-rdzeniowego
3. Częstość występowania nieklinicznie widocznej paraplegii (mierzonej wyłącznie na podstawie motorycznego potencjału wywołanego)
4. Występowanie jawnej klinicznie paraplegii
5. Zapotrzebowanie na leki wazopresyjne
6. Częstość występowania nieklinicznie widocznych dysfunkcji neurologicznych (mierzona za pomocą technologii mikrofalowej)
7. Częstość występowania nieklinicznie widocznych dysfunkcji neurologicznych (mierzona za pomocą biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego/surowicy)

Cel badawczy: Randomizowane badanie ma na celu zbadanie hamujących właściwości leku w celu zmniejszenia produkcji płynu mózgowo-rdzeniowego i zmniejszenia ICP, co w efekcie zmniejszyłoby ryzyko paraplegii wywołanej podwyższonym ICP.

Projekt badania: jednoośrodkowe, randomizowane, niezaślepione, kontrolowane badanie porównujące acetazolamid ze zwykłą praktyką

Wielkość próby: n=100 (50 pacjentów na grupę)

Obliczenia mocy oszacowano w następujący sposób:

1. Do redukcji o 50% z grupy kontrolnej do grupy leczonej; Wymagamy 32 pacjentów w każdej grupie dla istotnej różnicy 5% (P <0,05) Wymagamy 54 pacjentów w każdej grupie dla istotnej różnicy 1% (P <0,01)
2. Do redukcji o 25% z grupy kontrolnej do grupy leczonej; Wymagamy 116 pacjentów w każdej grupie dla istotnej różnicy 5% (P <0,05). Wymagamy 192 pacjentów w każdej grupie dla istotnej różnicy 1% (P <0,01

Zdecydowaliśmy się na rekrutację łącznie 100 pacjentów w próbie ze względu na ograniczenia dostępności wystarczającej liczby pacjentów poddawanych tego typu zabiegom chirurgicznym w jednym ośrodku.