Acetazolamids effektivitet til at reducere lammelser af benet hos patienter, der gennemgår aortaaneurismekirurgi (AZATAAR)

Aortaaneurismer klassificeres efter omfanget og positionen af ​​den involverede aorta: thoraxaneurismer (TA), omfatter den opadgående eller nedadgående aorta i thoraxhulen, thorax-abdominale aneurismer (TAA), der involverer thorax- og abdominalaorta, og aneurismer (AAA, der involverer abdominal aorta). Udsigterne for patienter med de mest omfattende aneurismer er meget dårlige, hvis de behandles medicinsk med en 5 års overlevelse på 20 %1. Intervention har vist sig at forbedre overlevelsen signifikant til mere end 70 % over 5 år 2. Intervention kommer dog med betydelig risiko, med dødelighed mellem 3 og 40 % og paraplegi mellem 5-20 % afhængig af serie 1-2. Yderligere risici er nyre- og lungesvigt, der kræver forlænget intensivafdelingsophold. Paraplegi er dog stadig den største bekymring for læge og patient. Paraplegi er en konsekvens af den spinkle natur af rygmarvens blodforsyning, der stammer fra aorta. Afbrydelse af blodforsyningen under aorta reparation er ansvarlig for neurologisk dysfunktion. Adskillige hjælpemidler er blevet udviklet for at reducere denne risiko, herunder sekventiel klemning, venstre-hjerte-bypass, fremkaldte potentialer, interkostal genbinding og cerebrospinalvæske (CSF) dræning - som alle er ansat på Liverpool Heart & Chest Hospital. Dræning af spinalvæske og reduktion af intrakranielt CSF-tryk begunstiger blodgennemstrømning af rygsøjlen. For at udføre CSF-dræning indsættes et spinaldræn hos patienter præoperativt. Denne proces er stramt reguleret gennem den eksisterende "Spinal Drainage Protocol" produceret af Trust. Der opstår problemer i følgende scenarier:

1. Et CSF-dræn kan ikke indsættes af tekniske årsager
2. CSF er blodfarvet, hvilket udelukker brug
3. Dræning pr. time er uden for protokollens retningslinjer (>20 ml/time)
4. Intrakranielt tryk (ICP) forbliver højt trods dræning
5. Der er neurologisk svækkelse (detektion; kliniske eller motorisk fremkaldte potentialer) på trods af overholdelse af protokollen.

En hypotese er blevet udviklet af holdet om, at et lægemiddel kaldet acetazolamid kan være nyttigt, når disse scenarier opstår. Acetazolamid (kulsyreanhydrasehæmmer) er et konventionelt diuretikum, men er også et lægemiddel, der bruges af rejsende til at modvirke bjergsyge, og en af ​​dets virkninger er at reducere CSF-produktionen. En lav dosis (250 mg oralt) af lægemidlet har vist sig at være effektiv som en profylaksemetode ved akut bjergsyge 3. Dens orale form er også blevet brugt til at reducere shunt CSF-volumen hos børn4. Derudover er acetazolamid blevet foreslået som en 'førstelinjebehandling' ved idiopatisk intrakraniel hypertension 9, 10. Til dato har vi brugt dette lægemiddel intravenøst ​​i 7 thorax-abdominale patienter uden licens og haft opmuntrende resultater (SE APPENDIKS 1) med en reduktion af det intrakranielle tryk (ICP) hos nogle, men ikke alle patienter. I øjeblikket er dette lægemiddel dog kun licenseret (godkendt af Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)) til brug hos glaukom, epileptiske patienter og patienter med unormal væskeretention. Vi antager, at brugen af ​​acetazolamid postoperativt, i de 5 netop beskrevne scenarier, resulterer i reduktion af CSF-produktion og dermed ICP. Som følge heraf mener vi, at der var et reduceret behov for vasopressorer og forbedret blodperfusion i rygmarven. Hos nogle patienter har dette lægemiddel utvivlsomt en dramatisk effekt på CSF-produktion, ICP og behovet for dræning og vasopressorer, alle potentielle gavnlige konsekvenser. Vi ved dog ikke, om lægemidlet virker på alle patienter, og om der er konsekvenser af de andre virkninger af dette lægemiddel, såsom acidose, hyperkapni eller diurese. Derudover ved vi ikke, om lægemidlet bedst gives præoperativt, som en profylaktisk foranstaltning, eller om den præoperative behandling vil forbedre responsen på den intravenøse postoperative dosis. Derudover ved vi ikke, om disse tiltag, som intuitivt skulle sænke risikoen for paraplegi, faktisk udmønter sig i en sænkning af denne komplikation.

Generel hypotese: Acetazolamid kan sikkert anvendes som en præoperativ profylaktisk foranstaltning (oralt), såvel som postoperativ (intravenøs) som en behandlingsforanstaltning, når spinal dræn-protokollen overskrides, for at modificere CSF-produktion og reducere risikoen for neurologisk svækkelse målt biokemisk. , spektroskopisk, elektrisk og klinisk.

Denne undersøgelse kan ikke bruges til at teste for en statistisk effekt på klinisk tydelig paraplegi, da dens frekvens i vores institution er 5 %, således ved vores nuværende aktivitet på 30 tilfælde om året af TAA og ..??... tilfælde af thoraxstents., undersøgelsen skulle løbe over 5 år. Tallene er tilstrækkelige til at demonstrere en væsentlig ændring i de relativt almindelige slutpunkter, der er nævnt nedenfor. Denne undersøgelse tjener derfor til at bevise anvendeligheden af ​​acetazolamid i modificerende faktorer, som vi anser for indflydelsesrige i udviklingen af ​​paraplegi. Skulle dette studie vise sig positivt, sigter vi mod at rulle ud til et internationalt multicenterstudie for at teste for klinisk effektivitet til at reducere paraplegi.

Hypotese

Acetazolamid reducerer følgende klinisk relevante endepunkter:

1. Intrakranielt tryk registreret umiddelbart efter linjeindsættelse, under hele operationen og postoperativt (kun optagelser postoperativt vil blive behandlet som et slutpunkt)
2. Behov for at dræne store mængder CSF
3. Forekomst af ikke-klinisk tydelig paraplegi (målt kun ved motorisk fremkaldt potentiale)
4. Forekomst af klinisk tydelig paraplegi
5. Behovet for vasopressormedicin
6. Forekomst af ikke-klinisk tydelig neurologisk dysfunktion (målt ved mikrobølgeteknologi)
7. Forekomst af ikke-klinisk tydelig neurologisk dysfunktion (målt ved CSF/serum biomarkører)

Forskningsformål: Det randomiserede forsøg har til formål at undersøge lægemidlets hæmmende egenskaber for at reducere CSF-produktionen og reducere ICP, hvilket i realiteten ville mindske risikoen for paraplegi induceret af forhøjet ICP.

Studiedesign: Et enkeltcenter, randomiseret, ublindet, kontrolleret forsøg, der sammenligner acetazolamid versus sædvanlig praksis

Prøvestørrelse: n=100 (50 patienter pr. gruppe)

Effektberegningen blev estimeret som følger:

1. For en reduktion på 50 % fra kontrolgruppen til behandlingsgruppen; Vi kræver 32 patienter i hver gruppe for en signifikant forskel på 5 % (P<0,05) Vi kræver 54 patienter i hver gruppe for en signifikant forskel på 1 % (P<0,01)
2. For en reduktion på 25 % fra kontrolgruppen til behandlingsgruppen; Vi kræver 116 patienter i hver gruppe for en signifikant forskel på 5 % (P<0,05). Vi kræver 192 patienter i hver gruppe for en signifikant forskel på 1 % (P<0,01

Vi valgte at rekruttere i alt 100 patienter i stikprøvestørrelsen på grund af begrænsningerne af tilgængelighed et tilstrækkeligt antal patienter, der gennemgår denne type operation i et enkelt center.