Effectiviteit van acetazolamide bij het verminderen van verlamming van het been bij patiënten die een aorta-aneurysma-operatie ondergaan (AZATAAR)

Aorta-aneurysma's worden geclassificeerd op basis van de omvang en positie van de betrokken aorta: thoracale aneurysma's (TA), omvatten de stijgende of dalende aorta in de borstholte, thoracale-abdominale aneurysma's (TAA), waarbij de thoracale en abdominale aorta betrokken zijn, en abdominale aorta aneurysma's (AAA, waarbij de abdominale aorta betrokken is). De vooruitzichten voor patiënten met de meest uitgebreide aneurysma's zijn zeer slecht indien medisch behandeld met een 5-jaarsoverleving van 20%1. Het is aangetoond dat interventie de overleving aanzienlijk verbetert tot meer dan 70% over 5 jaar 2. Interventie brengt echter een aanzienlijk risico met zich mee, met mortaliteit tussen 3 en 40% en dwarslaesie tussen 5-20%, afhankelijk van de reeks1-2. Bijkomende risico's zijn nier- en longfalen waarvoor langdurig verblijf op de intensive care nodig is. Paraplegie blijft echter de grootste zorg voor arts en patiënt. Paraplegie is een gevolg van de zwakke aard van de bloedtoevoer van het ruggenmerg die afkomstig is van de aorta. Onderbreking van de bloedtoevoer tijdens aortaherstel is verantwoordelijk voor neurologische disfunctie. Er zijn verschillende hulpmiddelen ontwikkeld om dit risico te verminderen, waaronder sequentiële klemming, bypass van het linkerhart, evoked potentials, herbevestiging van de intercostale en drainage van cerebrospinale vloeistof (CSF), die allemaal worden gebruikt in het Liverpool Heart & Chest Hospital. Drainage van ruggenmergvocht en vermindering van intracraniale CSF-druk bevordert de doorbloeding van de wervelkolom. Om CSF-drainage uit te voeren, wordt preoperatief een spinale drain ingebracht bij patiënten. Dit proces wordt strak gereguleerd door het bestaande "Spinal Drainage Protocol", opgesteld door de Trust. Problemen doen zich voor in de volgende scenario's:

1. Een CSF-drain kan om technische redenen niet worden geplaatst
2. De CSF is met bloed bevlekt waardoor gebruik uitgesloten is
3. Drainage per uur valt buiten de richtlijnen van het protocol (>20 ml/uur)
4. Intracraniale druk (ICP) blijft hoog ondanks drainage
5. Er is een neurologische stoornis (detectie; klinisch of motorisch opgewekt potentieel) ondanks naleving van het protocol.

Het team heeft een hypothese ontwikkeld dat een medicijn genaamd acetazolamide nuttig kan zijn wanneer deze scenario's zich voordoen. Acetazolamide (koolzuuranhydraseremmer) is een conventioneel diureticum, maar wordt ook door reizigers gebruikt om hoogteziekte tegen te gaan en een van de effecten ervan is de vermindering van de CSF-productie. Een lage dosis (250 mg oraal) van het medicijn is effectief gebleken als profylaxemethode bij acute hoogteziekte 3. De orale vorm is ook gebruikt om het CSF-volume van de shunt bij kinderen te verminderen 4. Daarnaast is acetazolamide voorgesteld als 'eerstelijnsbehandeling' bij idiopathische intracraniële hypertensie 9, 10. Tot op heden hebben we dit medicijn intraveneus gebruikt bij 7 thorax-abdominale patiënten, zonder vergunning, en we hadden bemoedigende resultaten (ZIE BIJLAGE 1) met een verlaging van de intracraniale druk (ICP) bij sommige maar niet alle patiënten. Op dit moment heeft dit medicijn echter alleen een vergunning (goedgekeurd door de Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)) voor gebruik bij glaucoom, epileptische patiënten en patiënten met abnormale vochtretentie. Onze hypothese is dat het gebruik van acetazolamide postoperatief, in de 5 zojuist beschreven scenario's, resulteert in een vermindering van de CSF-productie en dus ICP. Als gevolg hiervan denken we dat er minder behoefte was aan vasopressoren en een verbeterde doorbloeding van het ruggenmerg. Ongetwijfeld heeft dit medicijn bij sommige patiënten een dramatisch effect op de CSF-productie, ICP en de behoefte aan drainage en vasopressoren, allemaal potentiële gunstige gevolgen. We weten echter niet of het medicijn bij alle patiënten werkt en of er gevolgen zijn van de andere effecten van dit medicijn, zoals acidose, hypercapnie of diurese. Bovendien weten we niet of het medicijn het beste preoperatief kan worden gegeven, als profylactische maatregel, of dat de preoperatieve behandeling de respons op de intraveneuze postoperatieve dosis zal verbeteren. Bovendien weten we niet of deze maatregelen, die intuïtief het risico op een dwarslaesie zouden moeten verlagen, zich daadwerkelijk vertalen in een verlaging van deze complicatie.

Algemene hypothese: Acetazolamide kan veilig worden gebruikt als preoperatieve profylactische maatregel (oraal), maar ook postoperatief (intraveneus) als behandelingsmaatregel wanneer het spinale drainprotocol wordt overschreden, om de CSF-productie te wijzigen en het risico op neurologische stoornissen te verminderen, zoals biochemisch gemeten. , spectroscopisch, elektrisch en klinisch.

Deze studie kan niet worden gebruikt om te testen op een statistisch effect op klinisch duidelijke dwarslaesie, aangezien de frequentie in onze instelling 5% is, dus bij onze huidige activiteit van 30 gevallen per jaar van TAA en ..??... gevallen van thoracale stents., de studie zou over 5 jaar moeten lopen. De cijfers zijn voldoende om een ​​significante verandering aan te tonen in de hieronder genoemde relatief veel voorkomende eindpunten. Deze studie dient daarom om het nut van acetazolamide te bewijzen bij het wijzigen van factoren die wij als invloedrijk beschouwen bij de ontwikkeling van dwarslaesie. Mocht deze studie positief blijken, dan streven we ernaar om uit te rollen naar een internationale multicenter studie om te testen op klinische effectiviteit bij het verminderen van dwarslaesie.

Hypothese

Acetazolamide verlaagt de volgende klinisch relevante eindpunten:

1. Intracraniale druk geregistreerd onmiddellijk na het inbrengen van de lijn, tijdens de operatie en postoperatief (alleen postoperatieve opnames worden als eindpunt behandeld)
2. Moet grote hoeveelheden CSF afvoeren
3. Incidentie van niet-klinisch evidente dwarslaesie (alleen gemeten door motorisch opgewekte potentiaal)
4. Incidentie van klinisch evidente dwarslaesie
5. De behoefte aan vasopressormedicijnen
6. Incidentie van niet-klinisch evidente neurologische disfunctie (gemeten met microgolftechnologie)
7. Incidentie van niet-klinisch evidente neurologische disfunctie (gemeten door CSF/serum biomarkers)

Onderzoeksdoelstelling: De gerandomiseerde studie heeft tot doel de remmende eigenschappen van het medicijn te onderzoeken om de CSF-productie te verminderen en ICP te verminderen, wat in feite het risico op dwarslaesie veroorzaakt door verhoogde ICP zou verminderen.

Onderzoeksopzet: een single-center, gerandomiseerde, niet-geblindeerde, gecontroleerde studie waarin acetazolamide wordt vergeleken met de gebruikelijke praktijk

Steekproefomvang: n=100 (50 patiënten per groep)

Vermogensberekening werd als volgt geschat:

1. Voor een reductie van 50% van de controlegroep naar de behandelgroep; We hebben 32 patiënten in elke groep nodig voor een significant verschil van 5% (P<0,05) We hebben 54 patiënten in elke groep nodig voor een significant verschil van 1% (P<0,01)
2. Voor een reductie van 25% van de controlegroep naar de behandelgroep; We hebben 116 patiënten in elke groep nodig voor een significant verschil van 5% (P<0,05). We hebben 192 patiënten in elke groep nodig voor een significant verschil van 1% (P<0,01

We kozen ervoor om in totaal 100 patiënten in de steekproefomvang te rekruteren vanwege de beperkte beschikbaarheid van voldoende patiënten die dit type operatie ondergaan in één enkel centrum.