Wirksamkeit von Acetazolamid zur Verringerung der Lähmung des Beins bei Patienten, die sich einer Aortenaneurysma-Operation unterziehen (AZATAAR)

Aortenaneurysmen werden nach Ausmaß und Position der betroffenen Aorta klassifiziert: Thoraxaneurysmen (TA), umfassen die aufsteigende oder absteigende Aorta innerhalb der Brusthöhle, thorakal-abdominale Aneurysmen (TAA), an denen die Brust- und Bauchaorta und die Bauchaorta beteiligt sind Aneurysmen (AAA, mit Beteiligung der Bauchschlagader). Die Aussichten für Patienten mit den ausgedehntesten Aneurysmen sind sehr schlecht, wenn sie medizinisch behandelt werden, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 20 %1. Es hat sich gezeigt, dass eine Intervention das Überleben signifikant auf über 70 % über 5 Jahre verbessert 2. Der Eingriff ist jedoch mit einem erheblichen Risiko verbunden, wobei die Sterblichkeit zwischen 3 und 40 % und die Querschnittslähmung zwischen 5 und 20 % liegt, abhängig von der Serie1-2. Zusätzliche Risiken bestehen in Nieren- und Lungenversagen, das längere Aufenthalte auf der Intensivstation erfordert. Querschnittslähmung bleibt jedoch die größte Sorge für Arzt und Patient. Paraplegie ist eine Folge der schwachen Natur der Blutversorgung des Rückenmarks, die von der Aorta ausgeht. Die Unterbrechung der Blutversorgung während der Aortenreparatur ist für die neurologische Dysfunktion verantwortlich. Um dieses Risiko zu verringern, wurden mehrere Hilfsmittel entwickelt, darunter sequentielles Abklemmen, Linksherz-Bypass, evozierte Potentiale, Wiederanlegung der Zwischenrippen und Drainage von Liquor (CSF), die alle im Liverpool Heart & Chest Hospital eingesetzt werden. Die Drainage von Spinalflüssigkeit und die Verringerung des intrakraniellen Liquordrucks begünstigt die Durchblutung der Wirbelsäule. Zur Liquordrainage wird den Patienten präoperativ eine Spinaldrainage eingelegt. Dieser Prozess wird durch das bestehende „Spinal Drainage Protocol“, das vom Trust erstellt wird, streng reguliert. Probleme treten in den folgenden Szenarien auf:

1. Eine Liquordrainage kann aus technischen Gründen nicht eingelegt werden
2. Der Liquor ist blutbefleckt, was eine Verwendung ausschließt
3. Drainage pro Stunde liegt außerhalb der Protokollrichtlinien (>20 ml/h)
4. Der intrakranielle Druck (ICP) bleibt trotz Drainage hoch
5. Es besteht eine neurologische Beeinträchtigung (Erkennung; klinische oder motorisch evozierte Potenziale) trotz Einhaltung des Protokolls.

Das Team hat eine Hypothese entwickelt, dass ein Medikament namens Acetazolamid von Nutzen sein könnte, wenn diese Szenarien auftreten. Acetazolamid (Carboanhydrasehemmer) ist ein herkömmliches Diuretikum, wird aber auch von Reisenden gegen die Höhenkrankheit eingesetzt und reduziert unter anderem die Liquorproduktion. Eine niedrige Dosis (250 mg oral) des Medikaments hat sich als wirksames Prophylaxeverfahren bei akuter Bergkrankheit erwiesen 3. Seine orale Form wurde auch verwendet, um das Shunt-Liquorvolumen bei Kindern zu reduzieren4. Darüber hinaus wurde Acetazolamid als „Erstlinienbehandlung“ bei idiopathischer intrakranieller Hypertonie vorgeschlagen 9, 10. Bis heute haben wir dieses Medikament ohne Zulassung intravenös bei 7 Thorax-Bauch-Patienten angewendet und hatten ermutigende Ergebnisse (SIEHE ANHANG 1) mit einer Verringerung des intrakraniellen Drucks (ICP) bei einigen, aber nicht allen Patienten. Im Moment ist dieses Medikament jedoch nur für die Anwendung bei Glaukom, epileptischen Patienten und Patienten mit abnormaler Flüssigkeitsretention zugelassen (zugelassen von der Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA)). Wir nehmen an, dass die postoperative Verwendung von Acetazolamid in den 5 gerade beschriebenen Szenarien zu einer Verringerung der CSF-Produktion und damit des ICP führt. Daraus folgend glauben wir, dass es einen verringerten Bedarf an Vasopressoren und eine verbesserte Durchblutung des Rückenmarks gab. Zweifellos hat dieses Medikament bei manchen Patienten eine dramatische Wirkung auf die CSF-Produktion, den ICP und den Bedarf an Drainage und Vasopressoren, alles mögliche positive Folgen. Wir wissen jedoch nicht, ob das Medikament bei allen Patienten wirkt und ob es Folgen von anderen Wirkungen dieses Medikaments wie Azidose, Hyperkapnie oder Diurese gibt. Darüber hinaus wissen wir nicht, ob das Medikament am besten präoperativ als prophylaktische Maßnahme verabreicht wird oder ob die präoperative Behandlung das Ansprechen auf die intravenöse postoperative Dosis verbessert. Außerdem wissen wir nicht, ob diese Maßnahmen, die intuitiv das Risiko einer Querschnittslähmung senken sollten, tatsächlich zu einer Verringerung dieser Komplikation führen.

Allgemeine Hypothese: Acetazolamid kann sicher als präoperative prophylaktische Maßnahme (oral) sowie postoperativ (intravenös) als Behandlungsmaßnahme bei Überschreitung des Spinaldrainageprotokolls verwendet werden, um die Liquorproduktion zu modifizieren und das biochemisch gemessene Risiko einer neurologischen Beeinträchtigung zu verringern , spektroskopisch, elektrisch und klinisch.

Diese Studie kann nicht auf einen statistischen Effekt auf klinisch offensichtliche Querschnittslähmung getestet werden, da ihre Häufigkeit in unserer Einrichtung 5 % beträgt, also bei unserer derzeitigen Aktivität von 30 Fällen pro Jahr von TAA und ..??… Fällen von Thorax-Stents., die Studie müsste über 5 Jahre laufen. Die Zahlen reichen aus, um eine signifikante Veränderung bei den unten aufgeführten relativ häufigen Endpunkten zu demonstrieren. Diese Studie dient daher dazu, die Nützlichkeit von Acetazolamid bei der Modifizierung von Faktoren zu beweisen, die wir für die Entwicklung von Querschnittslähmung als einflussreich erachten. Sollte sich diese Studie als positiv erweisen, beabsichtigen wir, eine internationale multizentrische Studie durchzuführen, um die klinische Wirksamkeit bei der Reduzierung von Querschnittslähmung zu testen.

Hypothese

Acetazolamid reduziert die folgenden klinisch relevanten Endpunkte:

1. Unmittelbar nach dem Einführen der Leitung, während der Operation und postoperativ aufgezeichneter intrakranieller Druck (nur postoperative Aufzeichnungen werden als Endpunkt behandelt)
2. Es müssen große Mengen Liquor abgelassen werden
3. Inzidenz einer nicht klinisch erkennbaren Querschnittslähmung (nur anhand des motorisch evozierten Potentials gemessen)
4. Auftreten von klinisch manifester Querschnittslähmung
5. Die Notwendigkeit von Vasopressor-Medikamenten
6. Häufigkeit nicht klinisch erkennbarer neurologischer Funktionsstörungen (gemessen mit Mikrowellentechnologie)
7. Inzidenz nicht klinisch erkennbarer neurologischer Dysfunktion (gemessen anhand von Liquor-/Serum-Biomarkern)

Forschungsziel: Die randomisierte Studie zielt darauf ab, die hemmenden Eigenschaften des Medikaments zu untersuchen, um die CSF-Produktion zu verringern und den ICP zu reduzieren, wodurch das durch einen erhöhten ICP induzierte Paraplegie-Risiko verringert werden würde.

Studiendesign: Eine monozentrische, randomisierte, unverblindete, kontrollierte Studie zum Vergleich von Acetazolamid mit der üblichen Praxis

Stichprobengröße: n=100 (50 Patienten pro Gruppe)

Die Leistungsberechnung wurde wie folgt geschätzt:

1. Für eine Reduzierung von 50 % von der Kontrollgruppe auf die Behandlungsgruppe; Wir benötigen 32 Patienten in jeder Gruppe für einen signifikanten Unterschied von 5 % (P < 0,05) Wir benötigen 54 Patienten in jeder Gruppe für einen signifikanten Unterschied von 1 % (P < 0,01)
2. Für eine Reduzierung von 25 % von der Kontrollgruppe auf die Behandlungsgruppe; Wir benötigen 116 Patienten in jeder Gruppe für einen signifikanten Unterschied von 5 % (P < 0,05). Wir benötigen 192 Patienten in jeder Gruppe für einen signifikanten Unterschied von 1 % (P<0,01

Wir entschieden uns für die Rekrutierung von insgesamt 100 Patienten in der Stichprobengröße aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit einer ausreichenden Anzahl von Patienten, die sich dieser Art von Operation in einem einzigen Zentrum unterziehen.