Efficacia dell'acetazolamide nella riduzione della paralisi della gamba nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico per aneurisma aortico (AZATAAR)

Gli aneurismi aortici sono classificati in base all'estensione e alla posizione dell'aorta coinvolta: aneurismi toracici (TA), comprendono l'aorta ascendente o discendente all'interno della cavità toracica, aneurismi toraco-addominali (TAA), che coinvolgono l'aorta toracica e addominale, e aorta addominale aneurismi (AAA, che coinvolgono l'aorta addominale). Le prospettive per i pazienti con gli aneurismi più estesi sono molto scarse se trattate medicamente con una sopravvivenza a 5 anni del 20%1. È stato dimostrato che l'intervento migliora significativamente la sopravvivenza a più del 70% in 5 anni 2. Tuttavia, l'intervento comporta un rischio significativo, con mortalità tra il 3 e il 40% e paraplegia tra il 5-20% a seconda della serie1-2. Ulteriori rischi sono di insufficienza renale e polmonare che richiedono soggiorni prolungati in unità di terapia intensiva. Tuttavia, la paraplegia rimane la preoccupazione maggiore per il medico e il paziente. La paraplegia è una conseguenza della tenue natura dell'afflusso di sangue del midollo spinale proveniente dall'aorta. L'interruzione dell'afflusso di sangue durante la riparazione aortica è responsabile della disfunzione neurologica. Sono state sviluppate diverse aggiunte per ridurre questo rischio, tra cui il clampaggio sequenziale, il bypass cardiaco sinistro, i potenziali evocati, il riattacco intercostale e il drenaggio del liquido cerebrospinale (CSF), tutti impiegati presso il Liverpool Heart & Chest Hospital. Il drenaggio del liquido spinale e la riduzione della pressione intracranica del liquido cerebrospinale favoriscono la perfusione sanguigna della colonna vertebrale. Per eseguire il drenaggio del liquido cerebrospinale viene inserito un drenaggio spinale nei pazienti prima dell'intervento. Questo processo è strettamente regolato dall'attuale "Protocollo di drenaggio spinale" prodotto dal Trust. I problemi sorgono nei seguenti scenari:

1. Per motivi tecnici non è possibile inserire un drenaggio CSF
2. Il liquido cerebrospinale è macchiato di sangue e ne preclude l'uso
3. Il drenaggio all'ora non rientra nelle linee guida del protocollo (>20 ml/ora)
4. La pressione intracranica (ICP) rimane elevata nonostante il drenaggio
5. C'è compromissione neurologica (rilevamento; potenziali evocati motori o clinici) nonostante l'adesione al protocollo.

Il team ha sviluppato l'ipotesi che un farmaco chiamato acetazolamide possa essere utile quando si verificano questi scenari. L'acetazolamide (inibitore dell'anidrasi carbonica) è un diuretico convenzionale ma è anche un farmaco utilizzato dai viaggiatori per contrastare il mal di montagna e uno dei suoi effetti è quello di ridurre la produzione di CSF. Una bassa dose (250 mg per via orale) del farmaco si è dimostrata efficace come metodo di profilassi nel mal di montagna acuto 3. La sua forma orale è stata utilizzata anche per ridurre il volume del liquido cerebrospinale nei bambini4. Inoltre, l'acetazolamide è stata suggerita come "trattamento di prima linea" nell'ipertensione endocranica idiopatica 9, 10. Ad oggi, abbiamo utilizzato questo farmaco per via endovenosa in 7 pazienti toraco-addominali, fuori licenza, e abbiamo avuto risultati incoraggianti (VEDI APPENDICE 1) con una riduzione della pressione intracranica (ICP) in alcuni ma non in tutti i pazienti. Al momento, tuttavia, questo farmaco è concesso in licenza (approvato dalla Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)) solo per l'uso nel glaucoma, nei pazienti epilettici e nei pazienti con ritenzione idrica anomala. Ipotizziamo che l'uso postoperatorio di acetazolamide, nei 5 scenari appena descritti, comporti la riduzione della produzione di CSF e quindi di ICP. A seguito di ciò, riteniamo che vi sia stata una ridotta necessità di vasopressori e una migliore perfusione sanguigna del midollo spinale. Indubbiamente in alcuni pazienti questo farmaco ha un effetto drammatico sulla produzione di CSF, ICP e la necessità di drenaggio e vasopressori, tutte potenziali conseguenze benefiche. Non sappiamo tuttavia se il farmaco funzioni in tutti i pazienti e se vi siano conseguenze dagli altri effetti di questo farmaco come acidosi, ipercapnia o diuresi. Inoltre, non sappiamo se il farmaco sia meglio somministrato prima dell'intervento, come misura profilattica, o se il trattamento preoperatorio migliorerà la risposta alla dose postoperatoria per via endovenosa. Inoltre, non sappiamo se queste misure che intuitivamente dovrebbero abbassare il rischio di paraplegia, si traducano effettivamente in un abbassamento di questa complicanza.

Ipotesi generale: l'acetazolamide può essere tranquillamente utilizzata come misura profilattica preoperatoria (per via orale), nonché postoperatoria (per via endovenosa) come misura terapeutica quando viene superato il protocollo di drenaggio spinale, per modificare la produzione di CSF e ridurre il rischio di danno neurologico misurato biochimicamente , spettroscopicamente, elettricamente e clinicamente.

Questo studio non può essere potenziato per testare un effetto statistico sulla paraplegia clinicamente evidente poiché la sua frequenza nel nostro istituto è del 5%, quindi alla nostra attuale attività di 30 casi all'anno di TAA e ..??… casi di stent toracici., lo studio dovrebbe durare più di 5 anni. I numeri sono sufficienti per dimostrare un cambiamento significativo negli endpoint relativamente comuni indicati di seguito. Questo studio serve quindi a dimostrare l'utilità dell'acetazolamide nel modificare i fattori che consideriamo influenti nello sviluppo della paraplegia. Se questo studio dovesse rivelarsi positivo, miriamo a passare a uno studio multicentrico internazionale per testare l'efficacia clinica nella riduzione della paraplegia.

Ipotesi

L'acetazolamide riduce i seguenti endpoint clinicamente rilevanti:

1. Pressione intracranica registrata immediatamente dopo l'inserimento della linea, durante l'intervento chirurgico e post-operatorio (solo le registrazioni post-operatorie saranno trattate come punto finale)
2. Necessità di drenare grandi quantità di CSF
3. Incidenza di paraplegia non clinicamente evidente (misurata solo dal potenziale evocato motorio)
4. Incidenza di paraplegia clinicamente evidente
5. La necessità di farmaci vasopressori
6. Incidenza di disfunzione neurologica non clinicamente evidente (misurata mediante tecnologia a microonde)
7. Incidenza di disfunzione neurologica non clinicamente evidente (misurata da biomarcatori CSF/siero)

Obiettivo della ricerca: Lo studio randomizzato mira a indagare le proprietà inibitorie del farmaco per diminuire la produzione di CSF e ridurre l'ICP, che in effetti ridurrebbe il rischio di paraplegia indotto da un aumento dell'ICP.

Disegno dello studio: uno studio monocentrico, randomizzato, non in cieco, controllato che confronta l'acetazolamide rispetto alla pratica abituale

Dimensione del campione: n=100 (50 pazienti per gruppo)

Il calcolo della potenza è stato stimato come segue:

1. Per una riduzione del 50% dal gruppo di controllo al gruppo di trattamento; Abbiamo bisogno di 32 pazienti in ciascun gruppo per una differenza significativa del 5% (P<0,05) Abbiamo bisogno di 54 pazienti in ciascun gruppo per una differenza significativa dell'1% (P<0,01)
2. Per una riduzione del 25% dal gruppo di controllo al gruppo di trattamento; Abbiamo bisogno di 116 pazienti in ciascun gruppo per una differenza significativa del 5% (P<0,05). Abbiamo bisogno di 192 pazienti in ogni gruppo per una differenza significativa dell'1% (P<0.01

Abbiamo scelto di reclutare un totale di 100 pazienti nella dimensione del campione a causa dei limiti della disponibilità di un numero sufficiente di pazienti sottoposti a questo tipo di intervento chirurgico in un unico centro.