Eficácia da acetazolamida na redução da paralisia da perna em pacientes submetidos à cirurgia de aneurisma da aorta (AZATAAR)

Os aneurismas da aorta são classificados de acordo com a extensão e posição da aorta envolvida: aneurismas torácicos (AT), incluem a aorta ascendente ou descendente dentro da cavidade torácica, aneurismas tóraco-abdominais (TAA), envolvendo a aorta torácica e abdominal, e aorta abdominal aneurismas (AAA, envolvendo a aorta abdominal). A perspectiva para pacientes com aneurismas mais extensos é muito ruim se tratados clinicamente com uma sobrevida de 5 anos de 20%1. Foi demonstrado que a intervenção melhora significativamente a sobrevida para mais de 70% em 5 anos 2. Entretanto, a intervenção apresenta risco significativo, com mortalidade entre 3 e 40% e paraplegia entre 5-20% dependentes da série1-2. Riscos adicionais são de insuficiência renal e pulmonar que requerem estadias prolongadas na unidade de terapia intensiva. No entanto, a paraplegia continua sendo a maior preocupação do médico e do paciente. A paraplegia é conseqüência da natureza tênue do suprimento sanguíneo da medula espinhal proveniente da aorta. A interrupção do suprimento sanguíneo durante o reparo da aorta é responsável pela disfunção neurológica. Vários adjuvantes foram desenvolvidos para reduzir esse risco, incluindo pinçamento sequencial, desvio do coração esquerdo, potenciais evocados, reinserção intercostal e drenagem do líquido cefalorraquidiano (LCR) - todos empregados no Liverpool Heart & Chest Hospital. A drenagem do líquido cefalorraquidiano e a redução da pressão intracraniana do LCR favorecem a perfusão sanguínea da coluna vertebral. Para realizar a drenagem do LCR, um dreno espinhal é inserido nos pacientes no pré-operatório. Este processo é rigidamente regulado através do existente "Protocolo de Drenagem Espinhal" produzido pelo Trust. Os problemas surgem nos seguintes cenários:

1. Um dreno de LCR não pode ser inserido por razões técnicas
2. O LCR está manchado de sangue, impedindo o uso
3. A drenagem por hora está fora das diretrizes do protocolo (>20mls/h)
4. A pressão intracraniana (PIC) permanece alta apesar da drenagem
5. Há comprometimento neurológico (detecção; Potenciais Evocados Motores ou clínicos) apesar da adesão ao protocolo.

Uma hipótese foi desenvolvida pela equipe de que um medicamento chamado acetazolamida pode ser útil quando esses cenários são encontrados. A acetazolamida (inibidor da anidrase carbônica) é um diurético convencional, mas também é um medicamento usado por viajantes para combater o mal da montanha e um de seus efeitos é reduzir a produção de LCR. Uma dose baixa (250 mg por via oral) da droga tem se mostrado eficaz como método de profilaxia na doença aguda da montanha 3. Sua forma oral também tem sido utilizada para reduzir o volume de LCR em crianças4. Além disso, a acetazolamida foi sugerida como um "tratamento de primeira linha" na hipertensão intracraniana idiopática 9, 10. Até o momento, usamos essa droga por via intravenosa em 7 pacientes tóraco-abdominais, sem licença, e obtivemos resultados encorajadores (VER APÊNDICE 1) com redução da pressão intracraniana (PIC) em alguns, mas não em todos os pacientes. No momento, porém, este medicamento é licenciado apenas (aprovado pela Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA)) para uso em glaucoma, pacientes epilépticos e pacientes com retenção anormal de líquidos. Nossa hipótese é que o uso de acetazolamida no pós-operatório, nos 5 cenários descritos, resulta na redução da produção de LCR e, portanto, da PIC. A partir disso, acreditamos que houve uma redução da necessidade de vasopressores e melhora da perfusão sanguínea da medula espinhal. Sem dúvida, em alguns pacientes, esta droga tem um efeito dramático na produção de LCR, PIC e na necessidade de drenagem e vasopressores, todas potenciais consequências benéficas. Não sabemos, entretanto, se a droga funciona em todos os pacientes e se há consequências de outros efeitos dessa droga, como acidose, hipercapnia ou diurese. Além disso, não sabemos se o medicamento é melhor administrado no pré-operatório, como medida profilática, ou se o tratamento pré-operatório melhorará a resposta à dose pós-operatória intravenosa. Além disso, não sabemos se essas medidas que intuitivamente deveriam diminuir o risco de paraplegia, na verdade se traduzem em uma diminuição dessa complicação.

Hipótese geral: A acetazolamida pode ser usada com segurança como medida profilática pré-operatória (via oral), bem como no pós-operatório (intravenoso) como medida de tratamento quando o protocolo de drenagem espinhal é excedido, para modificar a produção de LCR e reduzir o risco de comprometimento neurológico medido bioquimicamente , espectroscopicamente, eletricamente e clinicamente.

Este estudo não pode ser testado para um efeito estatístico na paraplegia clinicamente evidente, pois sua frequência em nossa instituição é de 5%, portanto, em nossa atividade atual de 30 casos por ano de AAT e ..??… casos de stents torácicos., o estudo precisaria durar mais de 5 anos. Os números são suficientes para demonstrar uma mudança significativa nos pontos finais relativamente comuns observados abaixo. Este estudo serve, portanto, para comprovar a utilidade da acetazolamida na modificação de fatores que consideramos influentes no desenvolvimento da paraplegia. Se este estudo for positivo, pretendemos lançar um estudo multicêntrico internacional para testar a eficácia clínica na redução da paraplegia.

Hipótese

A acetazolamida reduz os seguintes desfechos clinicamente relevantes:

1. Pressão intracraniana registrada imediatamente após a inserção da linha, durante a cirurgia e no pós-operatório (somente registros pós-operatórios serão tratados como ponto final)
2. Necessidade de drenar grandes quantidades de LCR
3. Incidência de paraplegia não clinicamente evidente (medida apenas pelo potencial evocado motor)
4. Incidência de paraplegia clinicamente evidente
5. A necessidade de drogas vasopressoras
6. Incidência de disfunção neurológica não clinicamente evidente (medida por tecnologia de micro-ondas)
7. Incidência de disfunção neurológica não clinicamente evidente (medida por biomarcadores de LCR/sérico)

Objetivo da pesquisa: O estudo randomizado visa investigar as propriedades inibitórias da droga para diminuir a produção de LCR e reduzir a PIC, o que diminuiria o risco de paraplegia induzida por PIC elevada.

Desenho do estudo: Um estudo controlado, randomizado, não cego e unicêntrico comparando a acetazolamida versus a prática usual

Tamanho da amostra: n=100 (50 pacientes por grupo)

O cálculo da potência foi estimado da seguinte forma:

1. Para uma redução de 50% do grupo de controle para o grupo de tratamento; Exigimos 32 pacientes em cada grupo para uma diferença significativa de 5% (P <0,05) Exigimos 54 pacientes em cada grupo para uma diferença significativa de 1% (P <0,01)
2. Para uma redução de 25% do grupo de controle para o grupo de tratamento; Exigimos 116 pacientes em cada grupo para uma diferença significativa de 5% (P <0,05). Exigimos 192 pacientes em cada grupo para uma diferença significativa de 1% (P <0,01

Optamos por recrutar um total de 100 pacientes no tamanho da amostra devido às limitações de disponibilidade de número suficiente de pacientes submetidos a esse tipo de cirurgia em um único centro.