Effekter av Tolvaptan hos friske voksne

Emner: 12 friske voksne menn i alderen 21-55 år vil bli rekruttert via plakater i legesenteret. De må bestå screeninghistorie og fysisk undersøkelse og avstå fra inntak av grapefruktprodukter i 3 dager før studien og fra all koffeinholdig drikke i 24 timer før studien.

Prosedyrer: Hvert forsøksperson vil få to forskjellige behandlinger med en ukes mellomrom. Hver gang vil de faste over natten, presentere til Northwestern University Clinical Research Unit ved Northwestern Memorial Hospital ca kl. 0700 og få en lett frokost. Klokken 0900 vil personalet samle en fullstendig tømt urin (U0) og venøs blodprøve på 20 mL (B0) og deretter veie med 0,1 kg, registrere vitale tegn (puls og blodtrykk), oppnå en tørstescore (vurdering fra 1 til 10) og start behandlingen.

1. Behandlingen ved første innleggelse vil være tolvaptan. Seks forsøkspersoner vil få tolvaptan i en dose på 60 mg gjennom munnen og seks forsøkspersoner vil få tolvaptan i en dose på 30 mg gjennom munnen. Hver time i de neste 6 timene (dvs. frem til kl. 15.00), vil alle målingene og prøvene som er oppnådd ved baseline bli gjentatt som før. I tillegg vil forsøkspersonen drikke et volum vann som er 5 ml/kg kroppsvekt lavere enn volumet av urin som nettopp ble tømt. Dette forventes å øke plasmanatrium med ca. 7 millimol/L på 6 timer. I de neste 16 timene vil forsøkspersonene forbli og få drikke etter eget ønske. I tillegg vil de bli servert middag ca. kl. 17.00, og alle tiltakene som ble oppnådd ved baseline vil bli gjentatt igjen kl. 17.00, 19.00, 23.00 og 07.00 når forsøkspersonene vil bli utskrevet.
2. Ved den andre innleggelsen en uke senere vil prosedyrene være identiske med den første innleggelsen med følgende unntak: (a) i stedet for tolvaptan, kl. 0900, vil forsøkspersonene startes med en infusjon av 3 % saltvann med en hastighet på 0,033 ml/ min/kg kroppsvekt. Denne infusjonen vil fortsette i 6 timer (dvs. til 1500 timer) og forventes å øke plasmanatriumet med ca. 7 millimol/L), det samme som tolvaptanbehandlingen; (b) volumet av blod som fjernes hver gang vil være mindre (10 ml) ) siden de ikke vil bli analysert for tolvaptan; (c) forsøkspersoner vil ikke få lov til å drikke under infusjonen. I tillegg vil forsøkspersonene forbli i enheten i bare 4 timer til (til kl. 19.00). I løpet av denne tiden vil de få lov til å drikke etter eget ønske, vil bli servert middag ca. kl. 17.00 og alle baseline-målinger gjentas kl. 17.00 og kl. 19.00.

Dataene som samles inn under disse to testene vil bli innhentet som følger:

1. vekt i kg til nærmeste 0,1 kg
2. tørsteintensiteten vurdert av motivet på en skala fra 1 til 10.
3. puls og blodtrykk tilbakelent
4. urinvolum til nærmeste 5 ml
5. urinosmolaritet ved frysepunktsdepresjon i Clinical Research Unit Core Laboratory
6. urinkreatinin i klinisk kjemilaboratorium ved Northwestern Memorial Hospital

7. blod plassert på is, sentrifugert umiddelbart ved 4 C, plasma fjernet for:

   1. osmolaritet ved frysepunktsdepresjon i Clinical Research Unit Core Lab (STAT)
   2. natrium ved ionespesifikk elektrode i Northwestern Memorial Hospital kjemilaboratorium etter forseglet lagring ved 4 grader C i 2-16 timer
   3. vasopressin ved radioimmunoassay i Clinical Research Unit Core Laboratory etter forseglet lagring ved -4 C i omtrent 6 måneder
   4. tolvaptan (kun første studie) ved omvendt fase, høyytelses væskekromatografi ved ICON Labs (Dublin) etter lagring ved -20 C i omtrent 6 måneder.

DATAanalyse og tolkning vil være som følger:

1. For å teste hypotesen om at den variable effekten av tolvaptan på urinkonsentrasjon og -strøm avhenger av nivået av plasmavasopressin så vel som plasmatolvaptan, forholdet mellom osmolariteten til de første 9 urinsamlingene etter behandling til området under kurven (AUC) for plasma-vasopressin, for plasma-tolvaptan og for forholdet mellom plasma-tolvaptan/plasma-vasopressin i løpet av de samtidige tidsperiodene vil bli bestemt ved regresjonsanalyse i hver av de 12 forsøkspersonene. Den samme analysen vil bli utført ved bruk av urinvolum i stedet for urinosmolaritet. Hypotese 1 forutsier at i alle forsøkspersoner vil den beste korrelasjonen (r-verdi) være mellom urinosmolaritet og forholdet mellom tolvaptan/vasopressin. Den forutsier også at helningene til hver enkelt regresjonslinje vil være negative (dvs. jo høyere forholdet mellom tolvaptan og vasopressin er), jo lavere blir urinosmolariteten). Hellingene kan imidlertid variere mellom forsøkspersonene på grunn av individuelle forskjeller i nyrenes konsentrasjonsevne.
2. For å teste hypotesen om at de individuelle forskjellene i plasmavasopressin under behandling skyldes de iboende, genetisk bestemte forskjellene i sekretorisk respons på osmotiske (natrium) stimuli som er kjent for å eksistere hos mennesker, forholdet mellom plasmavasopressin og plasmanatrium (eller osmolaritet) i løpet av de første 6 timene av behandling med tolvaptan eller 3 % saltvann vil bli bestemt separat ved regresjonsanalyse og sammenlignet. Basert på tidligere funn, bør korrelasjonen mellom plasmavasopressin og plasmanatrium (eller osmolaritet) være svært høy (r>0,9) hos hvert individ under 3 % saltvannsinfusjon, men stigningene vil variere markant mellom individene. Hypotesen forutsier at disse korrelasjonene og markerte forskjeller i skråninger ikke vil avvike etter tolvaptanbehandling. Denne prediksjonen vil bli testet ved å regressere helningen under tolvaptan mot helningen i samme forsøksperson under 3 % saltvannsinfusjon hos alle 12 forsøkspersonene. Hvis hypotesen er riktig, vil korrelasjonskoeffisienten mellom de individuelle bakkene være større enn 0,8 og linjen som beskriver relasjonen vil ha en stigning tilnærmet 1 med et avskjæringspunkt nær null på begge akser.
3. For å teste hypotesen om at den variable effekten av tolvaptan på plasmanatrium kan reduseres ved kontinuerlig å justere væskeinntaket til et nivå under urinproduksjonen med en konstant mengde (5 mL/kg hver time), må forholdet mellom plasmanatrium og medgått tid over 6 timers periode etter tolvaptan og under saltvannsinfusjon vil bli beregnet separat for hvert individ ved regresjonsanalyse og sammenlignet. Hvis hypotesen er riktig, bør korrelasjonskoeffisientene for tolvaptan- og saltvannsbehandlingene være jevnt høye, f.eks. større enn 0,9 i alle fag selv om helningene til linjene som beskriver disse sammenhengene kan variere.