Эффекты Толваптана у здоровых взрослых

Субъекты: 12 здоровых взрослых мужчин в возрасте от 21 до 55 лет будут набраны с помощью плакатов в медицинском центре. Они должны пройти скрининг истории и медицинский осмотр и воздержаться от употребления продуктов из грейпфрута в течение 3 дней до исследования и от всех напитков с кофеином в течение 24 часов до исследования.

Процедуры: Каждый субъект получит два разных лечения с интервалом в одну неделю. Каждый раз они будут голодать в течение ночи, примерно в 07:00 доставляться в Отдел клинических исследований Северо-Западного университета в Северо-Западном мемориальном госпитале и получать легкий завтрак. В 09:00 персонал возьмет полностью выделенную мочу (U0) и образец венозной крови объемом 20 мл (B0), затем взвесит с точностью до 0,1 кг, запишет жизненные показатели (частоту пульса и артериальное давление), получит оценку жажды (оценка от 1-10) и начните лечение.

1. Лечение при первом поступлении будет толваптан. Шесть субъектов получат толваптан в дозе 60 мг перорально, а шесть субъектов получат толваптан в дозе 30 мг перорально. Ежечасно в течение следующих 6 часов (т. е. до 15:00 часов) все измерения и образцы, полученные на исходном уровне, будут повторяться, как и раньше. Кроме того, субъект выпивает объем воды, который на 5 мл/кг массы тела меньше, чем объем только что выделенной мочи. Ожидается, что это повысит содержание натрия в плазме примерно на 7 ммоль/л за 6 часов. В течение следующих 16 часов субъекты останутся, и им будет позволено пить по желанию. Кроме того, примерно в 17:00 им будет подаваться ужин, и все измерения, полученные на исходном уровне, будут снова повторены в 17:00, 19:00, 23:00 и 07:00, когда субъекты будут выписаны.
2. При втором поступлении через неделю процедуры будут идентичны первому поступлению за следующими исключениями: (а) вместо толваптана в 09:00 испытуемым будет начата инфузия 3% физиологического раствора со скоростью 0,033 мл/л. мин/кг массы тела. Эта инфузия будет продолжаться в течение 6 часов (т. е. до 15:00 часов) и, как ожидается, повысит содержание натрия в плазме примерно на 7 ммоль/л, как и при лечении толваптаном; (b) объем крови, удаляемый каждый раз, будет меньше (10 мл). ), так как они не будут проверены на толваптан; (c) субъектам не разрешается пить во время инфузии. Кроме того, испытуемые останутся в блоке еще только на 4 часа (до 19:00). В течение этого времени им будет разрешено пить по желанию, обед будет подан примерно в 17:00, а все базовые измерения будут повторены в 17:00 и 19:00.

Данные, собранные во время этих двух тестов, будут получены следующим образом:

1. вес в кг с точностью до 0,1 кг
2. интенсивность жажды оценивается субъектом по шкале от 1 до 10.
3. пульс и артериальное давление лежа
4. объем мочи с точностью до 5 мл
5. осмолярность мочи путем понижения точки замерзания в основной лаборатории отдела клинических исследований
6. креатинин мочи в лаборатории клинической химии Северо-западного мемориального госпиталя

7. кровь помещают на лед, немедленно центрифугируют при 4°С, плазму удаляют для:

   1. осмолярность путем понижения температуры замерзания в лаборатории клинических исследований Core Lab (STAT)
   2. натрий с помощью ион-специфического электрода в химической лаборатории Северо-Западного мемориального госпиталя после герметичного хранения при 4 градусах Цельсия в течение 2-16 часов.
   3. вазопрессин с помощью радиоиммуноанализа в основной лаборатории отдела клинических исследований после герметичного хранения при -4 ° C в течение примерно 6 месяцев.
   4. толваптан (только первое исследование) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой в ICON Labs (Дублин) после хранения при -20°С в течение примерно 6 месяцев.

Анализ и интерпретация ДАННЫХ будут следующими:

1. Чтобы проверить гипотезу о том, что вариабельный эффект толваптана на концентрацию и поток мочи зависит от уровня вазопрессина в плазме, а также от уровня толваптана в плазме, была проведена связь между осмолярностью первых 9 сборов мочи после лечения и площадью под кривой (AUC). для вазопрессина плазмы, для толваптана плазмы и для соотношения толваптан плазмы/вазопрессин плазмы в одновременные периоды времени будет определяться регрессионным анализом у каждого из 12 субъектов. Тот же анализ будет выполнен с использованием объема мочи вместо осмолярности мочи. Гипотеза 1 предсказывает, что у всех испытуемых наилучшая корреляция (значение r) будет между осмолярностью мочи и соотношением толваптан/вазопрессин. Также предполагается, что наклоны каждой отдельной линии регрессии будут отрицательными (т. е. чем выше отношение толваптана к вазопрессину), тем ниже осмолярность мочи). Однако наклоны могут отличаться у разных субъектов из-за индивидуальных различий в концентрационной способности почек.
2. Чтобы проверить гипотезу о том, что индивидуальные различия в уровне вазопрессина в плазме во время лечения обусловлены врожденными, генетически детерминированными различиями в секреторной реакции на осмотические (натриевые) стимулы, которые, как известно, существуют у людей, соотношение вазопрессина в плазме и натрия в плазме (или осмолярность) в течение первых 6 часов лечения толваптаном или 3% физиологическим раствором будет определяться отдельно с помощью регрессионного анализа и сравниваться. Основываясь на предыдущих результатах, корреляция вазопрессина плазмы с натрием плазмы (или осмолярностью) должна быть очень высокой (r>0,9) у каждого субъекта во время инфузии 3% физиологического раствора, но наклоны будут заметно различаться между субъектами. Гипотеза предсказывает, что эти корреляции и заметные различия в наклонах не будут отличаться после лечения толваптаном. Этот прогноз будет проверен путем регрессии наклона во время толваптана по сравнению с наклоном у одного и того же субъекта во время инфузии 3% физиологического раствора у всех 12 субъектов. Если гипотеза верна, коэффициент корреляции между отдельными наклонами будет больше 0,8, а линия, описывающая отношение, будет иметь наклон, приближающийся к 1, с точкой пересечения, близкой к нулю по обеим осям.
3. Чтобы проверить гипотезу о том, что переменное влияние толваптана на содержание натрия в плазме можно уменьшить путем постоянного регулирования потребления жидкости до уровня ниже диуреза на постоянное количество (5 мл/кг каждый час), отношение содержания натрия в плазме к прошедшему времени в течение 6-часовой период после толваптана и во время инфузии физиологического раствора будет рассчитываться отдельно для каждого субъекта с помощью регрессионного анализа и сравниваться. Если гипотеза верна, коэффициенты корреляции для лечения толваптаном и физиологическим раствором должны быть одинаково высокими, т.е. больше 0,9 по всем предметам, хотя наклон линий, описывающих эти отношения, может различаться.