Effecten van Tolvaptan bij gezonde volwassenen

Onderwerpen: 12 gezonde volwassen mannen in de leeftijd van 21-55 jaar zullen worden geworven via posters in het medisch centrum. Ze moeten de screeninggeschiedenis en het lichamelijk onderzoek doorstaan ​​en zich gedurende 3 dagen voorafgaand aan het onderzoek onthouden van inname van grapefruitproducten en gedurende 24 uur vóór het onderzoek van alle cafeïnehoudende dranken.

Procedures: Elke proefpersoon krijgt twee verschillende behandelingen met een tussenpoos van een week. Elke keer vasten ze 's nachts, presenteren ze zich om ongeveer 07.00 uur bij de Northwestern University Clinical Research Unit in het Northwestern Memorial Hospital en krijgen ze een licht ontbijt. Om 09.00 uur neemt het personeel een volledig geleegde urine (U0) en veneus bloedmonster van 20 ml (B0) op, weegt vervolgens de persoon tot op 0,1 kg nauwkeurig, registreert vitale functies (polsslag en bloeddruk), verkrijgt een dorstscore (beoordeling van 1 tot 10) en begin met de behandeling.

1. De behandeling bij de eerste opname is tolvaptan. Zes proefpersonen krijgen oraal tolvaptan in een dosis van 60 mg en zes proefpersonen krijgen oraal tolvaptan in een dosis van 30 mg. Elk uur gedurende de volgende 6 uur (d.w.z. tot 1500 uur), zullen alle metingen en monsters verkregen bij de basislijn worden herhaald zoals voorheen. Bovendien zal de proefpersoon een volume water drinken dat 5 ml/kg lichaamsgewicht lager is dan het volume urine dat zojuist is geloosd. Dit zal naar verwachting het plasmanatrium verhogen met ongeveer 7 millimol/L in 6 uur. Gedurende de volgende 16 uur blijven proefpersonen en mogen ze naar believen drinken. Bovendien krijgen ze rond 17.00 uur het avondeten en worden alle maatregelen die bij de uitgangssituatie zijn verkregen, opnieuw herhaald om 17.00, 19.00, 23.00 en 07.00 uur wanneer de proefpersonen worden ontslagen.
2. Bij de tweede opname een week later zullen de procedures identiek zijn aan de eerste opname met de volgende uitzonderingen: (a) in plaats van tolvaptan, om 09.00 uur, zullen proefpersonen worden gestart met een infuus van 3% zoutoplossing met een snelheid van 0,033 ml/ min/kg lichaamsgewicht. Deze infusie duurt 6 uur (d.w.z. tot 1500 uur) en zal naar verwachting het natriumgehalte in het plasma met ongeveer 7 millimol/l verhogen, hetzelfde als bij de behandeling met tolvaptan; ) aangezien ze niet getest zullen worden op tolvaptan; (c)proefpersonen mogen tijdens de infusie niet drinken. Bovendien blijven proefpersonen nog maar 4 uur op de afdeling (tot 19.00 uur). Gedurende deze tijd mogen ze naar believen drinken, krijgen ze rond 17.00 uur het diner geserveerd en worden alle basismetingen om 17.00 en 19.00 uur herhaald.

De tijdens deze twee tests verzamelde gegevens worden als volgt verkregen:

1. gewicht in kg tot op 0,1 kg nauwkeurig
2. dorstintensiteit zoals beoordeeld door de proefpersoon op een schaal van 1 tot 10.
3. hartslag en bloeddruk liggend
4. urinevolume tot op 5 ml nauwkeurig
5. urine-osmolariteit door vriespuntverlaging in het kernlaboratorium van de klinische onderzoekseenheid
6. creatinine in urine in het klinisch chemisch laboratorium van het Northwestern Memorial Hospital

7. bloed op ijs geplaatst, onmiddellijk gecentrifugeerd bij 4 C, plasma verwijderd voor:

   1. osmolariteit door vriespuntverlaging in Clinical Research Unit Core Lab (STAT)
   2. natrium door ionspecifieke elektrode in het chemielaboratorium van het Northwestern Memorial Hospital na verzegelde opslag bij 4 graden C gedurende 2-16 uur
   3. vasopressine door radioimmunoassay in het Core Laboratory van de Clinical Research Unit na verzegelde opslag bij -4 C gedurende ongeveer 6 maanden
   4. tolvaptan (alleen eerste studie) door omgekeerde fase vloeistofchromatografie met hoge prestaties bij ICON Labs (Dublin) na opslag bij -20 C gedurende ongeveer 6 maanden.

DATA-analyse en -interpretatie zal als volgt zijn:

1. Om de hypothese te testen dat het variabele effect van tolvaptan op de urineconcentratie en -stroom afhangt van zowel het plasma-vasopressine- als het plasma-tolvaptan, de relatie tussen de osmolariteit van de eerste 9 urinecollecties na behandeling en het gebied onder de curve (AUC) voor plasma vasopressine, voor plasma tolvaptan en voor de verhouding van plasma tolvaptan/plasma vasopressine gedurende de gelijktijdige tijdsperioden zal worden bepaald door middel van regressieanalyse bij elk van de 12 proefpersonen. Dezelfde analyse zal worden uitgevoerd met behulp van het urinevolume in plaats van de osmolariteit van de urine. Hypothese 1 voorspelt dat bij alle proefpersonen de beste correlatie (r-waarde) zal zijn tussen de osmolariteit van de urine en de verhouding tolvaptan/vasopressine. Het voorspelt ook dat de hellingen van elke individuele regressielijn negatief zullen zijn (d.w.z. hoe hoger de verhouding van tolvaptan tot vasopressine, hoe lager de osmolariteit van de urine). De hellingen kunnen echter van persoon tot persoon verschillen vanwege individuele verschillen in het concentratievermogen van de nieren.
2. Om de hypothese te testen dat de individuele verschillen in vasopressine in het plasma tijdens de behandeling te wijten zijn aan de inherente, genetisch bepaalde verschillen in de uitscheidingsrespons op osmotische (natrium) stimuli waarvan bekend is dat ze bij mensen voorkomen, de relatie van vasopressine in plasma tot natriumplasma (of osmolariteit) gedurende de eerste 6 uur van de behandeling met tolvaptan of 3% zoutoplossing worden afzonderlijk bepaald door middel van regressieanalyse en vergeleken. Op basis van eerdere bevindingen zou de correlatie van plasmavasopressine met plasmanatrium (of osmolariteit) bij elke proefpersoon zeer hoog moeten zijn (r>0,9) tijdens een infusie van 3% zoutoplossing, maar de hellingen zullen aanzienlijk variëren tussen proefpersonen. De hypothese voorspelt dat deze correlaties en duidelijke verschillen in hellingen niet zullen verschillen na behandeling met tolvaptan. Deze voorspelling zal worden getest door de helling tijdens tolvaptan af te zetten tegen de helling bij dezelfde proefpersoon tijdens een infusie van 3% zoutoplossing bij alle 12 proefpersonen. Als de hypothese juist is, zal de correlatiecoëfficiënt tussen de individuele hellingen groter zijn dan 0,8 en zal de lijn die de relatie beschrijft een helling hebben van ongeveer 1 met een snijpunt nabij nul op beide assen.
3. Om de hypothese te testen dat het variabele effect van tolvaptan op plasmanatrium kan worden verminderd door de vloeistofinname continu aan te passen tot een niveau onder de urineproductie met een constante hoeveelheid (5 ml/kg per uur), wordt de relatie tussen plasmanatrium en de verstreken tijd over de De periode van 6 uur na tolvaptan en tijdens infusie met zoutoplossing wordt voor elke proefpersoon apart berekend door middel van regressieanalyse en vergeleken. Als de hypothese juist is, zouden de correlatiecoëfficiënten voor de behandelingen met tolvaptan en zoutoplossing uniform hoog moeten zijn, b.v. groter dan 0,9 bij alle proefpersonen, ook al kunnen de hellingen van de lijnen die deze relaties beschrijven, verschillen.