Virkninger af Tolvaptan hos raske voksne

Emner: 12 raske voksne mænd, i alderen 21-55, vil blive rekrutteret via plakater i medicinsk center. De skal bestå screeningshistorie og fysisk undersøgelse og afholde sig fra indtagelse af grapefrugtprodukter i 3 dage før undersøgelsen og fra alle koffeinholdige drikkevarer i 24 timer før undersøgelsen.

Procedurer: Hvert forsøgsperson vil modtage to forskellige behandlinger med en uges mellemrum. Hver gang vil de faste natten over, præsentere for Northwestern University Clinical Research Unit på Northwestern Memorial Hospital omkring kl. 0700 og få en let morgenmad. 09.00 vil personalet indsamle en fuldstændig tømt urin (U0) og venøs blodprøve på 20 mL (B0) og derefter veje med nærmeste 0,1 kg, registrere vitale tegn (puls og blodtryk), opnå en tørstscore (vurdering fra 1 til 10) og påbegynd behandlingen.

1. Behandlingen ved første indlæggelse vil være tolvaptan. Seks forsøgspersoner vil modtage tolvaptan i en dosis på 60 mg gennem munden, og seks forsøgspersoner vil modtage tolvaptan i en dosis på 30 mg gennem munden. Hver time i de næste 6 timer (dvs. indtil kl. 15.00) vil alle målinger og prøver opnået ved baseline blive gentaget som før. Derudover vil forsøgspersonen drikke en mængde vand, der er 5 ml/kg kropsvægt lavere end mængden af ​​urin, der lige er blevet tømt. Dette forventes at øge plasmanatrium med omkring 7 millimol/L på 6 timer. I de næste 16 timer vil forsøgspersoner blive og få lov til at drikke efter behag. Derudover vil de blive serveret middag omkring kl. 17.00, og alle de mål, der er opnået ved baseline, vil blive gentaget igen kl. 17.00, 19.00, 23.00 og 07.00, når forsøgspersonerne udskrives.
2. Ved den anden indlæggelse en uge senere vil procedurerne være identiske med den første indlæggelse med følgende undtagelser: (a) i stedet for tolvaptan, kl. 09.00, vil forsøgspersonerne blive startet på en infusion af 3 % saltvand med en hastighed på 0,033 ml/ min/kg kropsvægt. Denne infusion vil fortsætte i 6 timer (dvs. indtil kl. 15.00) og forventes at hæve plasmanatrium ca. 7 millimol/L), det samme som tolvaptan-behandlingen; (b) volumen af ​​blod, der fjernes hver gang, vil være mindre (10 ml) ) da de ikke vil blive analyseret for tolvaptan; (c) forsøgspersoner vil ikke få lov til at drikke under infusionen. Derudover vil forsøgspersoner kun forblive i enheden i yderligere 4 timer (indtil kl. 19.00). I løbet af denne tid vil de få lov til at drikke efter forgodtbefindende, vil blive serveret aftensmad omkring kl. 17.00, og alle baseline-målinger vil blive gentaget kl. 17.00 og kl. 19.00.

De data, der indsamles under disse to tests, vil blive indhentet som følger:

1. vægt i kg til nærmeste 0,1 kg
2. tørstintensitet som vurderet af forsøgspersonen på en skala fra 1 til 10.
3. puls og blodtryk tilbagelænet
4. urinvolumen til nærmeste 5 ml
5. urinosmolaritet ved frysepunktsdepression i Clinical Research Unit Core Laboratory
6. urin kreatinin i klinisk kemi laboratorium på Northwestern Memorial Hospital

7. blod anbragt på is, centrifugeret straks ved 4 C, plasma fjernet for:

   1. osmolaritet ved frysepunktsdepression i Clinical Research Unit Core Lab (STAT)
   2. natrium ved ionspecifik elektrode i Northwestern Memorial Hospitals kemilaboratorium efter forseglet opbevaring ved 4 grader C i 2-16 timer
   3. vasopressin ved radioimmunoassay i Clinical Research Unit Core Laboratory efter forseglet opbevaring ved -4 C i ca. 6 måneder
   4. tolvaptan (kun første undersøgelse) ved omvendt fase, højtydende væskekromatografi på ICON Labs (Dublin) efter opbevaring ved -20 C i ca. 6 måneder.

DATAanalyse og fortolkning vil være som følger:

1. For at teste hypotesen om, at tolvaptans variable effekt på urinkoncentration og -flow afhænger af niveauet af plasmavasopressin samt plasmatolvaptan, er forholdet mellem osmolariteten af ​​de første 9 urinopsamlinger efter behandling til området under kurven (AUC) for plasma vasopressin, for plasma tolvaptan og for forholdet mellem plasma tolvaptan/plasma vasopressin i de samtidige tidsperioder vil blive bestemt ved regressionsanalyse i hver af de 12 forsøgspersoner. Den samme analyse vil blive udført ved brug af urinvolumen i stedet for urinosmolaritet. Hypotese 1 forudsiger, at i alle forsøgspersoner vil den bedste korrelation (r-værdi) være mellem urinosmolaritet og forholdet mellem tolvaptan/vasopressin. Den forudsiger også, at hældningerne af hver enkelt regressionslinje vil være negative (dvs. jo højere forholdet mellem tolvaptan og vasopressin er), jo lavere er urinosmolariteten). Hældningerne kan dog variere mellem forsøgspersoner på grund af individuelle forskelle i nyrernes koncentrationsevne.
2. For at teste hypotesen om, at de individuelle forskelle i plasma vasopressin under behandlingen skyldes de iboende, genetisk bestemte forskelle i den sekretoriske respons på osmotiske (natrium) stimuli, som vides at eksistere hos mennesker, er forholdet mellem plasma vasopressin og plasmanatrium (eller osmolaritet) i løbet af de første 6 timers behandling med tolvaptan eller 3 % saltvand vil blive bestemt separat ved regressionsanalyse og sammenlignet. Baseret på tidligere fund bør korrelationen mellem plasmavasopressin og plasmanatrium (eller osmolaritet) være meget høj (r>0,9) hos hvert individ under 3 % saltvandsinfusion, men hældningerne vil variere markant mellem forsøgspersonerne. Hypotesen forudsiger, at disse korrelationer og markante forskelle i hældninger ikke vil adskille sig efter tolvaptanbehandling. Denne forudsigelse vil blive testet ved at regressere hældningen under tolvaptan mod hældningen hos samme forsøgsperson under 3 % saltvandsinfusion i alle 12 forsøgspersoner. Hvis hypotesen er korrekt, vil korrelationskoefficienten mellem de enkelte hældninger være større end 0,8, og linjen, der beskriver sammenhængen, vil have en hældning, der tilnærmer 1 med et skær nær nul på begge akser.
3. For at teste hypotesen om, at tolvaptans variable effekt på plasmanatrium kan reduceres ved løbende at justere væskeindtaget til et niveau under urinproduktionen med en konstant mængde (5 ml/kg hver time), skal forholdet mellem plasmanatrium og forløbet tid over 6 timers periode efter tolvaptan og under saltvandsinfusion vil blive beregnet separat for hvert individ ved regressionsanalyse og sammenlignet. Hvis hypotesen er korrekt, bør korrelationskoefficienterne for tolvaptan- og saltvandsbehandlingerne være ensartet høje, f.eks. større end 0,9 i alle emner, selvom hældningerne på de linjer, der beskriver disse sammenhænge, ​​kan være forskellige.