A Tolvaptán hatásai egészséges felnőtteknél

Alanyok: 12 egészséges felnőtt férfi, 21-55 év közötti, plakátokon toboroznak az egészségügyi központban. Meg kell felelniük a szűrővizsgálaton és a fizikális vizsgálaton, és tartózkodniuk kell a grapefruit termékek fogyasztásától a vizsgálat előtt 3 napig, és minden koffeintartalmú italtól a vizsgálat előtt 24 órában.

Eljárások: Minden alany két különböző kezelést kap egy hét különbséggel. Minden alkalommal egyik napról a másikra böjtölnek, körülbelül 07:00-kor megjelennek a Northwestern Egyetem Klinikai Kutatóegységében a Northwestern Memorial Hospitalban, és könnyű reggelit kapnak. 09:00 órakor a személyzet 20 ml-es teljesen ürített vizeletet (U0) és vénás vérmintát vesz (B0), majd a legközelebbi 0,1 kg-os súlyt leméri, feljegyzi a létfontosságú jeleket (pulzusszám és vérnyomás), és szomjúságpontszámot kap (pontszám: 1-10), és kezdje meg a kezelést.

1. Az első felvételkor a kezelés tolvaptan lesz. Hat alany kap 60 mg-os tolvaptánt szájon át, hat alany pedig 30 mg-os tolvaptánt szájon át. Óránként a következő 6 órában (azaz 1500 óráig) az alapvonalon kapott összes mérést és mintát a korábbiak szerint meg kell ismételni. Ezenkívül az alany olyan mennyiségű vizet iszik, amely 5 ml/testtömeg-kg-mal kisebb, mint az éppen kiürített vizelet mennyisége. Ez várhatóan körülbelül 7 millimol/l-rel emeli a plazma nátriumszintjét 6 óra alatt. A következő 16 órában az alanyok itt maradnak, és tetszés szerint ihatnak. Ezen túlmenően körülbelül 17:00-kor szolgálják fel nekik a vacsorát, és az alapvonalon kapott összes mérést megismétlik 17:00, 19:00, 23:00 és 07:00 órakor, amikor az alanyokat elbocsátják.
2. Az egy héttel későbbi második felvételkor az eljárások megegyeznek az első felvételi eljárással, a következő kivételekkel: (a) Tolvaptán helyett 09:00 órakor az alanyokat 3%-os sóoldat infúzióval kezdik, 0,033 ml/l sebességgel. min/ttkg. Ez az infúzió 6 órán keresztül folytatódik (azaz 1500 óráig), és várhatóan körülbelül 7 millimol/l-rel emeli a plazma nátriumszintjét, ugyanúgy, mint a tolvaptán-kezelés; b) a levett vér mennyisége minden alkalommal kisebb lesz (10 ml). ), mivel nem fogják megvizsgálni a tolvaptánt; c) az alanyok nem ihatnak az infúzió alatt. Ezenkívül az alanyok csak további 4 óráig maradnak az egységben (19:00 óráig). Ezalatt az idő alatt tetszés szerint ihatnak, a vacsorát körülbelül 17:00-kor szolgálják fel, és 17:00-kor és 19:00-kor minden kiindulási mérést meg kell ismételni.

A két teszt során gyűjtött adatok a következőképpen kerülnek beszerzésre:

1. súly kg-ban 0,1 kg pontossággal
2. a szomjúság intenzitása, amelyet az alany 1-től 10-ig terjedő skálán értékel.
3. pulzus és vérnyomás fekvő
4. a vizelet mennyiségét 5 ml pontossággal
5. vizelet ozmolaritása fagyáspont-depresszióval a klinikai kutatási egység központi laboratóriumában
6. vizelet kreatinin a Northwestern Memorial Hospital klinikai kémiai laboratóriumában

7. jégre helyezett vér, azonnal centrifugálva 4 C-on, a plazmából eltávolítva:

   1. ozmolaritás fagyáspont-depresszió révén a Clinical Research Unit Core Lab-ban (STAT)
   2. nátrium ion specifikus elektródával a Northwestern Memorial Hospital kémiai laboratóriumában 2-16 órás zárt tárolás után 4 °C-on
   3. vazopresszin radioimmunoassay-vel a Klinikai Kutatási Egység központi laboratóriumában körülbelül 6 hónapig -4 C-on történő lezárt tárolás után
   4. tolvaptán (csak az első vizsgálat) fordított fázisú, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával az ICON Labs-ban (Dublin) körülbelül 6 hónapig -20 C-on történő tárolás után.

Az ADAT elemzése és értelmezése a következő lesz:

1. Annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy a tolvaptán változó hatása a vizelet koncentrációjára és áramlására a plazma vazopresszin, valamint a plazma tolvaptán szintjétől függ, a kezelés utáni első 9 vizeletgyűjtés és a görbe alatti terület (AUC) ozmolaritása között a plazma vazopresszinre, a plazma tolvaptánra és a plazma tolvaptán/plazma vazopresszin arányára az egyidejű időszakokban regressziós analízissel kell meghatározni mind a 12 alany esetében. Ugyanezt az elemzést a vizelet ozmolaritása helyett a vizelettérfogat használatával végzik el. Az 1. hipotézis azt jósolja, hogy minden alany esetében a legjobb korreláció (r érték) a vizelet ozmolaritása és a tolvaptán/vazopresszin aránya között lesz. Azt is előrevetíti, hogy minden egyes regressziós egyenes meredeksége negatív lesz (azaz minél magasabb a tolvaptán és a vazopresszin aránya), annál kisebb a vizelet ozmolaritása). A lejtések azonban az egyes alanyok között eltérőek lehetnek a vesék koncentráló képességének egyéni különbségei miatt.
2. Annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy a kezelés során a plazma vazopresszinben mutatkozó egyéni különbségek az ozmotikus (nátrium) ingerekre adott szekréciós válasz rejlő, genetikailag meghatározott különbségeiből adódnak, amelyekről ismert, hogy az emberekben léteznek, a plazma vazopresszin és a plazma nátrium kapcsolatának (vagy ozmolaritás) a tolvaptánnal vagy 3%-os sóoldattal végzett kezelés első 6 órájában külön-külön regressziós analízissel meghatározzák és összehasonlítják. Korábbi eredmények alapján a plazma vazopresszin és a plazma nátrium közötti korrelációja (vagy ozmolaritása) nagyon magas (r>0,9) kell legyen minden alanynál 3%-os sóoldat infúzió alatt, de a meredekség jelentősen eltér az egyes alanyok között. A hipotézis azt jósolja, hogy ezek az összefüggések és a meredekségben mutatkozó jelentős különbségek nem fognak különbözni a tolvaptán-kezelés után. Ezt az előrejelzést úgy tesztelik, hogy a tolvaptán alatti meredekséget a 3%-os sóoldat-infúzió során ugyanazon alanyban mért lejtőhöz viszonyítják mind a 12 alanynál. Ha a hipotézis helyes, az egyes meredekségek közötti korrelációs együttható nagyobb lesz, mint 0,8, és az összefüggést leíró egyenes meredeksége 1-hez közelít, és mindkét tengelyen nullához közeli metszéspontja lesz.
3. Annak a hipotézisnek a tesztelésére, miszerint a tolvaptánnak a plazma nátriumra gyakorolt ​​változó hatása csökkenthető, ha a folyadékbevitelt állandó mennyiséggel (5 ml/kg óránként) a vizelet mennyisége alá állítjuk, a plazma nátrium és az eltelt idő közötti összefüggést. A tolvaptán után és a sóoldat infúzió alatti 6 órás időszakot minden egyes alany esetében külön-külön számítják ki regressziós elemzéssel, és hasonlítják össze. Ha a hipotézis helyes, a tolvaptán és a sóoldat kezelés korrelációs együtthatóinak egyenletesen magasnak kell lenniük, pl. minden tárgyban nagyobb, mint 0,9, még akkor is, ha az ezeket az összefüggéseket leíró egyenesek meredeksége eltérő lehet.