Wirkungen von Tolvaptan bei gesunden Erwachsenen

Probanden: 12 gesunde erwachsene Männer im Alter von 21 bis 55 Jahren werden über Plakate im medizinischen Zentrum rekrutiert. Sie müssen eine Anamnese- und körperliche Untersuchung bestehen und 3 Tage vor dem Studium auf den Verzehr von Grapefruitprodukten und 24 Stunden vor dem Studium auf koffeinhaltige Getränke verzichten.

Verfahren: Jeder Proband erhält im Abstand von einer Woche zwei verschiedene Behandlungen. Jedes Mal fasten sie über Nacht, stellen sich gegen 7.00 Uhr der klinischen Forschungseinheit der Northwestern University im Northwestern Memorial Hospital vor und erhalten ein leichtes Frühstück. Um 09:00 Uhr entnimmt das Personal eine vollständig entleerte Urinprobe (U0) und eine venöse Blutprobe von 20 ml (B0), wiegt dann das Subjekt auf 0,1 kg genau, zeichnet die Vitalfunktionen (Pulsfrequenz und Blutdruck) auf und erhält einen Durstwert (Bewertung von). 1 bis 10) und beginnen Sie mit der Behandlung.

1. Die Behandlung bei der ersten Aufnahme erfolgt mit Tolvaptan. Sechs Probanden erhalten Tolvaptan in einer Dosis von 60 mg oral und sechs Probanden erhalten Tolvaptan in einer Dosis von 30 mg oral. In den nächsten 6 Stunden (d. h. bis 15:00 Uhr) werden stündlich alle zu Studienbeginn gewonnenen Messungen und Proben wie zuvor wiederholt. Darüber hinaus trinkt der Proband eine Wassermenge, die 5 ml/kg Körpergewicht unter der gerade ausgeschiedenen Urinmenge liegt. Es wird erwartet, dass dadurch das Plasmanatrium innerhalb von 6 Stunden um etwa 7 Millimol/l ansteigt. Für die nächsten 16 Stunden bleiben die Probanden dort und dürfen nach Belieben trinken. Darüber hinaus wird ihnen um ca. 17.00 Uhr das Abendessen serviert und alle zu Studienbeginn ermittelten Maßnahmen werden um 17.00, 19.00, 23.00 und 07.00 Uhr erneut wiederholt, wenn die Probanden entlassen werden.
2. Bei der zweiten Aufnahme eine Woche später sind die Verfahren mit den folgenden Ausnahmen identisch wie bei der ersten Aufnahme: (a) Anstelle von Tolvaptan wird den Probanden um 09:00 Uhr eine Infusion von 3 %iger Kochsalzlösung mit einer Rate von 0,033 ml/l verabreicht. min/kg Körpergewicht. Diese Infusion wird 6 Stunden lang fortgesetzt (d. h. bis 15:00 Uhr) und es wird erwartet, dass sie das Plasmanatrium um etwa 7 Millimol/l erhöht, genau wie bei der Tolvaptan-Behandlung; (b) das entnommene Blutvolumen wird jedes Mal geringer sein (10 ml). ), da sie nicht auf Tolvaptan untersucht werden; (c) Den Probanden ist es nicht gestattet, während der Infusion zu trinken. Darüber hinaus bleiben die Probanden nur noch 4 weitere Stunden (bis 19.00 Uhr) in der Einheit. Während dieser Zeit dürfen sie nach Belieben trinken, gegen 17.00 Uhr wird ihnen das Abendessen serviert und alle Basismessungen werden um 17.00 und 19.00 Uhr wiederholt.

Die während dieser beiden Tests gesammelten Daten werden wie folgt ermittelt:

1. Gewicht in kg auf 0,1 kg genau
2. Durstintensität, wie sie vom Probanden auf einer Skala von 1 bis 10 bewertet wird.
3. Puls und Blutdruck im Liegerad
4. Urinvolumen auf 5 ml genau
5. Urinosmolarität durch Gefrierpunktserniedrigung im Kernlabor der Clinical Research Unit
6. Urin-Kreatinin im Labor für klinische Chemie des Northwestern Memorial Hospital

7. Blut auf Eis gelegt, sofort bei 4 °C zentrifugiert, Plasma entnommen für:

   1. Osmolarität durch Gefrierpunktserniedrigung im Clinical Research Unit Core Lab (STAT)
   2. Natrium durch ionenspezifische Elektrode im Chemielabor des Northwestern Memorial Hospital nach versiegelter Lagerung bei 4 °C für 2–16 Stunden
   3. Vasopressin durch Radioimmunoassay im Kernlabor der Clinical Research Unit nach versiegelter Lagerung bei -4 °C für etwa 6 Monate
   4. Tolvaptan (nur erste Studie) durch Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bei ICON Labs (Dublin) nach etwa 6-monatiger Lagerung bei -20 °C.

Die Datenanalyse und -interpretation erfolgt wie folgt:

1. Um die Hypothese zu testen, dass die variable Wirkung von Tolvaptan auf Urinkonzentration und -fluss vom Plasma-Vasopressin- und Plasma-Tolvaptan-Spiegel abhängt, wurde die Beziehung zwischen der Osmolarität der ersten 9 Urinsammlungen nach der Behandlung und der Fläche unter der Kurve (AUC) untersucht. für Plasma-Vasopressin, für Plasma-Tolvaptan und für das Verhältnis von Plasma-Tolvaptan/Plasma-Vasopressin während der gleichzeitigen Zeiträume werden durch Regressionsanalyse in jedem der 12 Probanden bestimmt. Die gleiche Analyse wird anhand des Urinvolumens anstelle der Urinosmolarität durchgeführt. Hypothese 1 sagt voraus, dass bei allen Probanden die beste Korrelation (r-Wert) zwischen der Urinosmolarität und dem Verhältnis von Tolvaptan/Vasopressin besteht. Es wird auch vorhergesagt, dass die Steigungen jeder einzelnen Regressionslinie negativ sein werden (d. h. je höher das Verhältnis von Tolvaptan zu Vasopressin ist, desto niedriger ist die Osmolarität des Urins). Aufgrund individueller Unterschiede in der Konzentrationsfähigkeit der Nieren können die Steigungen jedoch zwischen den Probanden unterschiedlich sein.
2. Um die Hypothese zu testen, dass die individuellen Unterschiede im Plasma-Vasopressin während der Behandlung auf die inhärenten, genetisch bedingten Unterschiede in der sekretorischen Reaktion auf osmotische (Natrium-)Stimuli zurückzuführen sind, von denen bekannt ist, dass sie beim Menschen existieren, wurde das Verhältnis von Plasma-Vasopressin zu Plasma-Natrium (bzw Osmolarität) während der ersten 6 Stunden der Behandlung mit Tolvaptan oder 3 %iger Kochsalzlösung werden separat durch Regressionsanalyse bestimmt und verglichen. Basierend auf früheren Erkenntnissen sollte die Korrelation von Plasma-Vasopressin mit Plasma-Natrium (oder Osmolarität) bei jedem Probanden während der Infusion von 3 %iger Kochsalzlösung sehr hoch sein (r>0,9), die Steigungen variieren jedoch deutlich zwischen den Probanden. Die Hypothese sagt voraus, dass sich diese Korrelationen und deutlichen Unterschiede in den Steigungen nach der Behandlung mit Tolvaptan nicht unterscheiden werden. Diese Vorhersage wird getestet, indem die Steigung unter Tolvaptan gegen die Steigung beim gleichen Probanden während der Infusion von 3 %iger Kochsalzlösung bei allen 12 Probanden zurückgebildet wird. Wenn die Hypothese richtig ist, ist der Korrelationskoeffizient zwischen den einzelnen Steigungen größer als 0,8 und die Linie, die die Beziehung beschreibt, weist eine Steigung von etwa 1 mit einem Achsenabschnitt nahe Null auf beiden Achsen auf.
3. Um die Hypothese zu testen, dass die variable Wirkung von Tolvaptan auf Plasmanatrium reduziert werden kann, indem die Flüssigkeitsaufnahme kontinuierlich um eine konstante Menge (5 ml/kg pro Stunde) auf einen Wert unterhalb der Urinausscheidung angepasst wird, wurde das Verhältnis von Plasmanatrium zur verstrichenen Zeit über die Der Zeitraum von 6 Stunden nach Tolvaptan und während der Kochsalzlösungsinfusion wird für jedes Subjekt durch Regressionsanalyse separat berechnet und verglichen. Wenn die Hypothese richtig ist, sollten die Korrelationskoeffizienten für die Behandlung mit Tolvaptan und Kochsalzlösung einheitlich hoch sein, z. B. in allen Fächern größer als 0,9, auch wenn die Steigungen der Linien, die diese Beziehungen beschreiben, unterschiedlich sein können.