Effets du tolvaptan chez les adultes en bonne santé

Sujets : 12 hommes adultes en bonne santé, âgés de 21 à 55 ans, seront recrutés via des affiches dans un centre médical. Ils doivent réussir l'historique de dépistage et l'examen physique et s'abstenir d'ingérer des produits à base de pamplemousse pendant 3 jours avant l'étude et de toute boisson contenant de la caféine pendant 24 heures avant l'étude.

Procédures : Chaque sujet recevra deux traitements différents à une semaine d'intervalle. Chaque fois, ils jeûneront pendant la nuit, se présenteront à l'unité de recherche clinique de l'Université Northwestern au Northwestern Memorial Hospital vers 07h00 et recevront un petit déjeuner léger. À 09h00, le personnel prélèvera un échantillon d'urine complètement évacué (U0) et de sang veineux de 20 ml (B0), puis pèsera le sujet à 0,1 kg près, enregistrera les signes vitaux (pouls et tension artérielle), obtiendra un score de soif (cote de 1 à 10) et commencer le traitement.

1. Le traitement à la première admission sera le tolvaptan. Six sujets recevront du tolvaptan à la dose de 60 mg par voie orale et six sujets recevront du tolvaptan à la dose de 30 mg par voie orale. Toutes les heures pendant les 6 heures suivantes (c'est-à-dire jusqu'à 1500 heures), toutes les mesures et tous les échantillons obtenus au départ seront répétés comme avant. De plus, le sujet boira un volume d'eau inférieur de 5 mL/kg de poids corporel au volume d'urine qui vient d'être évacué. Cela devrait augmenter le sodium plasmatique d'environ 7 millimoles/L en 6 heures. Pendant les 16 heures suivantes, les sujets resteront et seront autorisés à boire à volonté. De plus, le dîner leur sera servi vers 17h00 et toutes les mesures obtenues au départ seront à nouveau répétées à 17h00, 19h00, 23h00 et 07h00 lorsque les sujets seront déchargés.
2. Lors de la deuxième admission une semaine plus tard, les procédures seront identiques à la première admission avec les exceptions suivantes : (a) au lieu du tolvaptan, à 0900 heures, les sujets commenceront une perfusion de solution saline à 3 % à un taux de 0,033 mL/ min/kg de poids corporel. Cette perfusion se poursuivra pendant 6 heures (c'est-à-dire jusqu'à 1 500 heures) et devrait augmenter le sodium plasmatique d'environ 7 millimoles/L), de la même manière que le traitement au tolvaptan ;(b) le volume de sang prélevé à chaque fois sera plus petit (10 mL ) puisqu'ils ne seront pas testés pour le tolvaptan ; (c) les sujets ne seront pas autorisés à boire pendant la perfusion. De plus, les sujets ne resteront dans l'unité que 4 heures de plus (jusqu'à 1900 heures). Pendant ce temps, ils seront autorisés à boire à volonté, se verront servir le dîner vers 17 h 00 et verront toutes les mesures de référence répétées à 17 h 00 et 19 h 00.

Les données recueillies lors de ces deux tests seront obtenues de la manière suivante :

1. poids en kg à 0,1 kg près
2. l'intensité de la soif évaluée par le sujet sur une échelle de 1 à 10.
3. pouls et tension artérielle couché
4. volume d'urine aux 5 ml près
5. osmolarité de l'urine par abaissement du point de congélation dans le laboratoire central de l'unité de recherche clinique
6. créatinine urinaire dans le laboratoire de chimie clinique du Northwestern Memorial Hospital

7. sang mis sur glace, centrifugé immédiatement à 4 C, plasma prélevé pour :

   1. osmolarité par abaissement du point de congélation dans le laboratoire central de l'unité de recherche clinique (STAT)
   2. sodium par électrode spécifique d'ions dans le laboratoire de chimie du Northwestern Memorial Hospital après stockage scellé à 4 degrés C pendant 2 à 16 heures
   3. vasopressine par dosage radioimmunologique dans le laboratoire central de l'unité de recherche clinique après stockage scellé à -4 C pendant environ 6 mois
   4. tolvaptan (première étude uniquement) par chromatographie liquide haute performance en phase inverse aux ICON Labs (Dublin) après stockage à -20 °C pendant environ 6 mois.

L'analyse et l'interprétation des DONNÉES seront les suivantes :

1. Pour tester l'hypothèse selon laquelle l'effet variable du tolvaptan sur la concentration et le débit urinaire dépend du niveau de vasopressine plasmatique ainsi que du tolvaptan plasmatique, la relation entre l'osmolarité des 9 premières collectes d'urine après traitement et l'aire sous la courbe (AUC) pour la vasopressine plasmatique, pour le tolvaptan plasmatique et pour le rapport tolvaptan plasmatique/vasopressine plasmatique pendant les périodes simultanées seront déterminés par analyse de régression chez chacun des 12 sujets. La même analyse sera effectuée en utilisant le volume d'urine au lieu de l'osmolarité de l'urine. L'hypothèse 1 prédit que chez tous les sujets, la meilleure corrélation (valeur r) sera entre l'osmolarité urinaire et le rapport tolvaptan/vasopressine. Il prédit également que les pentes de chaque ligne de régression individuelle seront négatives (c'est-à-dire que plus le rapport du tolvaptan à la vasopressine est élevé) plus l'osmolarité de l'urine est faible). Cependant, les pentes peuvent différer entre les sujets en raison de différences individuelles dans la capacité de concentration des reins.
2. Pour tester l'hypothèse selon laquelle les différences individuelles de vasopressine plasmatique pendant le traitement sont dues aux différences inhérentes, génétiquement déterminées, de la réponse sécrétoire aux stimuli osmotiques (sodium) qui existent chez l'homme, la relation entre la vasopressine plasmatique et le sodium plasmatique (ou osmolarité) pendant les 6 premières heures de traitement avec du tolvaptan ou une solution saline à 3 % sera déterminée séparément par analyse de régression et comparée. Sur la base de découvertes antérieures, la corrélation entre la vasopressine plasmatique et le sodium plasmatique (ou osmolarité) devrait être très élevée (r> 0,9) chez chaque sujet pendant une perfusion de solution saline à 3 %, mais les pentes varieront considérablement d'un sujet à l'autre. L'hypothèse prédit que ces corrélations et différences marquées dans les pentes ne différeront pas après le traitement au tolvaptan. Cette prédiction sera testée en régressant la pente pendant le tolvaptan par rapport à la pente chez le même sujet pendant une perfusion de solution saline à 3 % chez les 12 sujets. Si l'hypothèse est correcte, le coefficient de corrélation entre les pentes individuelles sera supérieur à 0,8 et la ligne décrivant la relation aura une pente se rapprochant de 1 avec une interception proche de zéro sur les deux axes.
3. Pour tester l'hypothèse selon laquelle l'effet variable du tolvaptan sur le sodium plasmatique peut être réduit en ajustant continuellement l'apport hydrique à un niveau inférieur au débit urinaire d'une quantité constante (5 ml/kg par heure), la relation entre le sodium plasmatique et le temps écoulé au cours de la La période de 6 heures après le tolvaptan et pendant la perfusion de solution saline sera calculée séparément pour chaque sujet par analyse de régression et comparée. Si l'hypothèse est correcte, les coefficients de corrélation pour les traitements au tolvaptan et au sérum physiologique doivent être uniformément élevés, par ex. supérieur à 0,9 chez tous les sujets même si les pentes des droites décrivant ces relations peuvent différer.