Effetti di Tolvaptan in adulti sani

Soggetti: 12 maschi adulti sani, di età compresa tra 21 e 55 anni, saranno reclutati tramite poster nel centro medico. Devono superare la storia dello screening e l'esame fisico e astenersi dall'ingestione di prodotti a base di pompelmo per 3 giorni prima dello studio e da qualsiasi bevanda contenente caffeina per 24 ore prima dello studio.

Procedure: ogni soggetto riceverà due diversi trattamenti a distanza di una settimana. Ogni volta, digiuneranno durante la notte, si presenteranno all'Unità di ricerca clinica della Northwestern University presso il Northwestern Memorial Hospital verso le 07:00 e riceveranno una colazione leggera. Alle 09:00, il personale raccoglierà un campione di urina completamente svuotata (U0) e sangue venoso di 20 ml (B0), quindi peserà il soggetto con l'approssimazione di 0,1 kg, registrerà i segni vitali (frequenza del polso e pressione sanguigna), otterrà un punteggio della sete (valutazione da da 1 a 10) e iniziare il trattamento.

1. Il trattamento al primo ricovero sarà tolvaptan. Sei soggetti riceveranno tolvaptan alla dose di 60 mg per via orale e sei soggetti riceveranno tolvaptan alla dose di 30 mg per via orale. Ogni ora per le successive 6 ore (cioè fino alle 1500 ore), tutte le misurazioni e i campioni ottenuti al basale verranno ripetuti come prima. Inoltre, il soggetto berrà un volume di acqua inferiore di 5 ml/kg di peso corporeo rispetto al volume di urina appena emesso. Ciò dovrebbe aumentare il sodio plasmatico di circa 7 millimoli/L in 6 ore. Per le successive 16 ore, i soggetti rimarranno e potranno bere a volontà. Inoltre, verrà loro servita la cena alle ore 17:00 circa e tutte le misurazioni ottenute al basale verranno ripetute nuovamente alle ore 17:00, 19:00, 23:00 e 07:00 quando i soggetti verranno dimessi.
2. Al secondo ricovero una settimana dopo, le procedure saranno identiche al primo ricovero con le seguenti eccezioni: (a) invece di tolvaptan, alle 09:00, i soggetti inizieranno con un'infusione di soluzione fisiologica al 3% a una velocità di 0,033 mL/ min/kg di peso corporeo. Questa infusione continuerà per 6 ore (cioè fino alle 1500 ore) e si prevede che aumenti il ​​sodio plasmatico di circa 7 millimoli/L), lo stesso del trattamento con tolvaptan; (b) il volume di sangue prelevato ogni volta sarà inferiore (10 mL ) poiché non saranno analizzati per il tolvaptan; (c) i soggetti non potranno bere durante l'infusione. Inoltre, i soggetti rimarranno nell'unità solo per altre 4 ore (fino alle 19:00). Durante questo periodo, potranno bere a volontà, verrà servita la cena intorno alle 17:00 e avranno tutte le misurazioni di base ripetute alle 17:00 e alle 19:00.

I dati raccolti durante questi due test saranno ottenuti come segue:

1. peso in kg con l'approssimazione di 0,1 kg
2. intensità della sete valutata dal soggetto su una scala da 1 a 10.
3. polso e pressione sanguigna reclinata
4. volume di urina con l'approssimazione di 5 ml
5. osmolarità delle urine mediante abbassamento del punto di congelamento nel laboratorio di ricerca clinica
6. creatinina urinaria nel laboratorio di chimica clinica del Northwestern Memorial Hospital

7. sangue posto in ghiaccio, centrifugato immediatamente a 4 C, plasma prelevato per:

   1. osmolarità mediante abbassamento del punto di congelamento nel laboratorio di ricerca clinica (STAT)
   2. sodio per elettrodo ione specifico nel laboratorio di chimica del Northwestern Memorial Hospital dopo conservazione sigillata a 4 gradi C per 2-16 ore
   3. vasopressina mediante dosaggio radioimmunologico nel laboratorio di base dell'unità di ricerca clinica dopo conservazione sigillata a -4 C per circa 6 mesi
   4. tolvaptan (solo primo studio) mediante cromatografia liquida ad alta prestazione in fase inversa presso ICON Labs (Dublino) dopo conservazione a -20 C per circa 6 mesi.

L'analisi e l'interpretazione dei DATI sarà la seguente:

1. Per verificare l'ipotesi che l'effetto variabile del tolvaptan sulla concentrazione e sul flusso urinario dipenda dal livello di vasopressina plasmatica e dal tolvaptan plasmatico, è stata valutata la relazione tra l'osmolarità delle prime 9 raccolte di urina dopo il trattamento e l'area sotto la curva (AUC) per la vasopressina plasmatica, per il tolvaptan plasmatico e per il rapporto tolvaptan plasmatico/vasopressina plasmatica durante i periodi di tempo concomitanti saranno determinati mediante analisi di regressione in ciascuno dei 12 soggetti. La stessa analisi verrà eseguita utilizzando il volume delle urine anziché l'osmolarità delle urine. L'ipotesi 1 prevede che in tutti i soggetti la migliore correlazione (valore r) sarà tra l'osmolarità urinaria e il rapporto tolvaptan/vasopressina. Predice inoltre che le pendenze di ogni singola linea di regressione saranno negative (cioè maggiore è il rapporto tra tolvaptan e vasopressina) minore sarà l'osmolarità delle urine). Tuttavia, le pendenze possono differire tra i soggetti a causa delle differenze individuali nella capacità di concentrazione dei reni.
2. Per testare l'ipotesi che le differenze individuali nella vasopressina plasmatica durante il trattamento siano dovute alle differenze intrinseche, geneticamente determinate, nella risposta secretoria agli stimoli osmotici (sodio) che sono noti per esistere nell'uomo, la relazione della vasopressina plasmatica con il sodio plasmatico (o osmolarità) durante le prime 6 ore di trattamento con tolvaptan o soluzione salina al 3% sarà determinata separatamente mediante analisi di regressione e confrontata. Sulla base dei risultati precedenti, la correlazione tra vasopressina plasmatica e sodio plasmatico (o osmolarità) dovrebbe essere molto alta (r>0,9) in ogni soggetto durante l'infusione di soluzione salina al 3%, ma le pendenze varieranno notevolmente tra i soggetti. L'ipotesi prevede che queste correlazioni e marcate differenze nelle pendenze non differiranno dopo il trattamento con tolvaptan. Questa previsione sarà testata facendo regredire la pendenza durante tolvaptan contro la pendenza nello stesso soggetto durante l'infusione di soluzione salina al 3% in tutti i 12 soggetti. Se l'ipotesi è corretta, il coefficiente di correlazione tra le singole pendenze sarà maggiore di 0,8 e la retta che descrive la relazione avrà una pendenza prossima a 1 con un'intercetta prossima allo zero su entrambi gli assi.
3. Per verificare l'ipotesi che l'effetto variabile di tolvaptan sul sodio plasmatico possa essere ridotto regolando continuamente l'assunzione di liquidi a un livello inferiore alla produzione di urina di una quantità costante (5 mL/kg ogni ora), il rapporto tra sodio plasmatico e tempo trascorso nel Il periodo di 6 ore dopo tolvaptan e durante l'infusione salina sarà calcolato separatamente per ciascun soggetto mediante analisi di regressione e confrontato. Se l'ipotesi è corretta, i coefficienti di correlazione per i trattamenti con tolvaptan e soluzione salina dovrebbero essere uniformemente elevati, ad es. maggiore di 0,9 in tutte le materie anche se le pendenze delle linee che descrivono queste relazioni possono differire.