DBS for TRD Medtronic Activa PC+S

TITTEL: Deep Brain Stimulation for Treatment Resistant Depression: Utforskning av lokale feltpotensialer (LFP) med Medtronic Activa PC+S "Brain Radio" System

Hovedetterforsker: Helen Mayberg, MD

SKEMA

Rekruttering: Telefonscreening Screening: Kvalifikasjonsvurdering Informert samtykke Preoperativ evaluering: Bekreftende psykiatrisk intervju (4-6 uker pre-op) Nevrokirurgisk evaluering Evalueringer av atferdsaktiveringsterapi (1-4 økter) Nevropsykologisk testing #1 Aktivitetsovervåking og GPS-rutelogging EEG opptak av høyoppløselig anatomisk MR-diffusjonstensoravbildning Hvilende FET fMRI Ukentlige humørvurderinger inkludert Primært resultat måler Hamilton Depression Rating Scale (HDRS)

Audiovisuelle opptak alle ukentlige økter Kirurgisk prosedyre: Preoperativ anatomisk MR Implantasjon av bilaterale dype hjernestimuleringselektroder Intraoperativ testing av DBS-elektrodekontakter

ActivaPC+S-opptak: Implantasjon av ActivaPC+S-system/ Stimulering AV Postoperativ anatomisk MR-eksperiment #1A: Umiddelbar post-op-gjenoppretting og overføring Activa PC+S LFP og hodebunns EEG-registrering av overføring på sykehus (48 timer)

Gjenopprettingsperiode: Stimulering AV (4 uker etter operasjon) Ukentlig humørvurdering og klinisk evaluering Aktivitetsovervåking, GPS-rutelogging Høyoppløselig datatomografi (CT) Eksperiment #1B: 1 måneds overføring ActivaPC+S LFP/EEG-opptak ukentlig

Aktiv stimulering: Eksperiment #2: Akutt stimuleringsparametertesting (24 uker) Test forskjellige frekvens- og gjeldende innstillinger Activa PC+S LFP/EEG-opptak (4 timer)

Eksperiment #3: Kronisk stimulering; Stimulering PÅ Activa PC+S LFP-opptak EEG (1, 3, 6 måneder) Aktivitetsovervåking, GPS-rutelogging (1, 3, 6 måneder)

Stemningsvurderinger og klinisk evaluering og HDRS:

Ukentlig i fire uker Ukentlig til annenhver uke i de neste 20 ukene Audiovisuelt opptak av alle økter Nevropsykologisk testing #2 (6 måneder) Atferdsaktiveringsterapi (opptil 30 økter)

Seponering av stimulering: Eksperiment #4: Kort avbrudd av stimulering

(1 uke) 7-dagers seponering i løpet av 6. måned Daglige kliniske vurderinger ActivaPC+S LFP/EEG-opptak

Langsiktig stimulering: Eksperiment #5: Naturalistisk oppfølging; Stimulering PÅ (10 år) ActivaPC+S LFP/EEG-registrering til batteritarm (hver 6. måned) IPG-batteribytte med kommersielt tilgjengelig Medtronic Activa-system (estimat for år 3) Aktivitetsovervåking, GPS-rutelogging (12, 24 måneder)

Stemningsvurderinger og klinisk evaluering inkludert HDRS:

hver måned i 3 måneder hver 3. måned i 9 måneder hver 3.-6. måned 10 år Audiovisuelle opptak under kliniske besøk

Utstyr

1. fMRI/MRI/DTI preop
2. Activa PC+S kontinuerlig fra dag 1 etter operasjon til batteriet er tomt
3. EEG Pre-op, post-kirurgi, akutt testing, 1, 3, 6, dc, 12 mnd.
4. Audiovisuelt opptak Pre-op, post-surg, akutt testing, 1, 3, 6, dc, 12 mnd.
5. Affectiva SCR, actigraph Pre-op, post-surg, akutt testing, 1, 3, 6, dc, 12 mnd.
6. GPS/skritteller Pre-op, post-surg, akutt testing, 1, 3, 6, dc, 12 mnd.

Primært klinisk utfallsmål: Hamilton Depression Rating Scale (HDRS målt på angitt tidspunkt.

INNLEDNING Dyp hjernestimulering av subcallosal cingulate white matter (SCC25 DBS) har blitt undersøkt som en ny intervensjonsstrategi for behandlingsresistent depresjon (TRD). I tillegg til økende bevis på langsiktig antidepressiv effekt med kronisk stimulering, har umiddelbare endringer i humør, oppmerksomhet og psykomotorisk hastighet under intraoperativ testing blitt observert gjentatte ganger. Disse akutte, elektrodekontaktspesifikke atferdseffektene har veiledet valg av den optimale kontakten for kronisk DBS. Tilstedeværelsen av intraoperative atferdseffekter er ofte prediktiv for langsiktig utfall. Det er klart at vedvarende høyfrekvent stimulering ser ut til å være nødvendig for å opprettholde den antidepressive responsen på lang sikt, da seponering selv etter flere år med remisjon er assosiert med forverring og tilbakevending av depresjonssymptomer over flere uker. Bildestudier som undersøker effekter av kronisk SCC25 DBS ved bruk av positronemisjonstomografi (PET) viser endringer i blodstrøm og metabolisme både i nærheten av DBS-målet, og eksternt i frontal cortex, ventral striatum, hypothalamus og amygdala/hippocampus. Disse funnene, kombinert med nyere studier av diffusjonstensoravbildning (DTI), gir bevis på det anatomiske og funksjonelle omfanget av regionale endringer som medierer antidepressive effekter av DBS over tid [5-6].

Hjerneendringer som medierer de observerte intraoperative atferdsendringene eller seponeringsutløste tilbakefall er ukjent. Til dags dato har ingen av studiene vært i stand til å adressere eksplisitte mekanismer for DBS for TRD på nevronalt nivå, under kronisk stimulering. Det er mulig å foreta målinger av neuronal aktivitet med tilgjengelige registreringssystemer kun under intraoperativ testing. Gitt at TRD krever kronisk stimulering for å oppnå full remisjon, vil karakterisering av endringer i nevral aktivitet gjennom hele stimuleringens varighet og utvikling av terapeutisk respons være uvurderlig for å videreutvikle og foredle denne behandlingsmodaliteten. Videre vil sporing av nevrale endringer og deres atferdskorrelerer med kronisk stimulering og kontrollert seponering tillate karakterisering av fysiologiske markører for potensiell bruk som tilbakemeldingssignaler for videre behandlingsutvikling og optimalisering.

Dette settet med nye eksperimenter vil bygge på tidligere erfaringer med å bruke SCC25 DBS hos pasienter med TRD for å utforske potensielle nevrale korrelater av antidepressiv respons. Dette vil bli gjort ved hjelp av ActivaPC+S, som er en prototype DBS-system utviklet av Medtronic som kombinerer konvensjonelle DBS-hjerneelektroder og pulsgenerator med en sensorenhet som kronisk kan lese, registrere og laste ned den elektriske hjerneaktiviteten kjent som Local Field Potential ( LFP) ved hjerneområdet rundt DBS-elektroden. Disse opptakene kan lastes ned fra den implanterte enheten med en ekstern antenneenhet som ligner enheten som brukes til å kontrollere pulsgeneratoren. Gitt muligheten til å ta opp LFP lokalt i hjernen og å overføre denne informasjonen til en mottaksstasjon, blir ActivaPC+S-enheten referert til som "Hjerneradioen".

ActivaPC+S, "Brain Radio"-enheten er et eksperimentelt system som foreløpig ikke er godkjent av FDA. Denne enheten er basert på ActivaPC-systemet, som har FDA-godkjenning for bruk ved Parkinsons sykdom, Essential Tremor og har Humanitarian Device Exemption (HDE) for dystoni. ActivaPC har også en HDE for bruk ved intraktable Obsessive Compulsive Disorder (OCD). Brain Radio har sanseteknologi i tillegg til standard stimuleringskapasiteten til den godkjente enheten som muliggjør sanntidsopptak av LFP på den anatomiske plasseringen av elektroden både under aktiv stimulering og når stimulering er av. Som sådan er dette et veldig kraftig forskningsverktøy som vil lette undersøkelsen av nevronale endringer forbundet med antidepressiv respons på kronisk DBS. Dette vil være den første bruken noensinne av dette unike, banebrytende systemet hos menneskelige pasienter med behandlingsresistent depresjon og har potensial til å gi enestående innsikt i de grunnleggende nevronale prosessene som ligger til grunn for depressiv sykdom og antidepressiv respons.

Hypotese 1: Avvikende oscillasjoner i SCC-prefrontale kretsløp er tilstede hos TRD-pasienter. SCC25 DBS utøver sine terapeutiske effekter ved å endre denne nettverksdynamikken. Atferdsforbedringer hos TRD-pasienter behandlet med SCC25 DBS vil korrelere med merkbare LFP-endringer ved spesifikke DBS-elektrodekontakter, både akutt og kronisk.

Hypotese 2: Stabil vedlikehold av stimuleringsinduserte LFP-endringer er nødvendig for vedvarende antidepressiv respons, med tap av disse endringene som varsler om forestående tilbakefall av depresjon.

Denne studien vil teste disse hypotesene hos 10 TRD-pasienter via registrering av LFP-er med ActivaPC+S-systemet i løpet av kronisk SCC25 DBS. Mål på SCC LFP-oscillerende aktivitet vil være korrelert med kliniske mål på antidepressiv respons og med EEG-signaler i hodebunnen.

MÅL Eksperiment #1: Å kvantifisere elektrofysiologiske endringer, atferdskorrelater og EEG-endringer i måneden etter implantasjon når stimulatoren er slått AV.

Eksperiment #1A: For å karakterisere LFP-endringene i 48 timer etter operasjon som svar på den korte, akutte stimuleringen pasienten mottar under implantasjonsprosedyren. Eksperiment #1B: For å karakterisere endringene i LFP-mønstrene i måneden etter implantasjon og for å etablere en baseline før kronisk stimulering settes i gang. Activa PC+S-systemet vil bli brukt til å registrere LFP i denne fasen av protokollen.

Eksperiment #2: Stimulatoren slås på 1 måned etter implantasjon. Dette eksperimentet vil finne sted på dagen for stimuleringsstart. Kliniske data vil bli registrert og LFP-endringer vil bli fanget opp av Activa PC+S-systemet og hodebunns-EEG. Stimulatoren vil gå gjennom en rekke forskjellige frekvens- og strøminnstillinger mens LFP-er registreres.

Eksperiment #3: Å kvantifisere LFP-endringer som respons på kronisk høyfrekvent SCC25-stimulering og å korrelere endringsmønstre med langsiktig antidepressiv respons og EEG-mønstre. Stimulering vil bli initiert en måned etter implantasjon og opprettholdes kronisk i de påfølgende 6 månedene. Kliniske vurderinger, LFP og hodebunns-EEG vil rutinemessig bli registrert i løpet av denne 6-månedersperioden.

Eksperiment #4: For å kvantifisere LFP-endringer når stimuleringen stoppes kort (1 uke) etter 6 måneder med kronisk stimulering. Korrelasjon vil bli laget mellom LFP, kliniske/symptomatiske endringer og EEG-mønstre.

Eksperiment #5: For å kvantifisere LFP-endringer over den lengre eksponeringsperioden for kronisk høyfrekvent SCC25-stimulering. Klinisk respons og EEG-mønstre vil bli registrert hver 6. måned og sammenlignet med LFP over batterilevetiden til ActivaPC+S-systemet; for tiden anslått til 3 til 5 år etter oppstart av stimulering.

Den primære kliniske utfallsmålingen er Hamilton Depression Rating Scale.