DBS til TRD Medtronic Activa PC+S

TITEL: Dyb hjernestimulation til behandling af resistent depression: Udforskning af lokale feltpotentialer (LFP) med Medtronic Activa PC+S "Brain Radio"-systemet

PRINCIPAL UNDERSØGER: Helen Mayberg, MD

SKEMA

Rekruttering: Telefonscreening Screening: Berettigelsesvurdering Informeret samtykke Præoperativ evaluering: Bekræftende psykiatrisk samtale (4-6 uger før-op) Neurokirurgisk evaluering Adfærdsaktiveringsterapievalueringer (1-4 sessioner) Neuropsykologisk test #1 Aktivitetsmonitorering og GPS-rutelogging EEG optagelse af højopløsnings anatomisk MR-diffusionstensor-billeddannelse Hvilende FED fMRI Ugentlig humørvurderinger inklusive det primære resultat måler Hamilton Depression Rating Scale (HDRS)

Audiovisuelle optagelser alle ugentlige sessioner Kirurgisk procedure: Præoperativ anatomisk MR Implantation af bilaterale dybe hjernestimuleringselektroder Intraoperativ test af DBS-elektrodekontakter

ActivaPC+S-optagelse: Implantation af ActivaPC+S-system/ Stimulering FRA Postoperativ anatomisk MR-eksperiment #1A: Øjeblikkelig post-op-restitution og overførsel Activa PC+S LFP og hovedbund EEG-registrering af overførsel på hospital (48 timer)

Restitutionsperiode: Stimulering FRA (4 uger efter operation) Ugentlig humørvurderinger og klinisk evaluering Aktivitetsovervågning, GPS-rutelogging Højopløsnings computertomografi (CT) Eksperiment #1B: 1 måneds overførsel ActivaPC+S LFP/EEG-optagelser ugentligt

Aktiv stimulering: Eksperiment #2: Akut stimulationsparametertest (24 uger) Test forskellige frekvens- og aktuelle indstillinger Activa PC+S LFP/EEG-optagelse (4 timer)

Eksperiment #3: Kronisk stimulation; Stimulation ON Activa PC+S LFP-optagelser EEG (1, 3, 6 måneder) Aktivitetsovervågning, GPS-rutelogning (1, 3, 6 måneder)

Humørvurderinger og klinisk evaluering og HDRS:

Ugentligt i fire uger Ugentligt til Ugentligt i de næste 20 uger Audiovisuel optagelse af alle sessioner Neuropsykologisk test #2 (6 måneder) Adfærdsaktiveringsterapi (op til 30 sessioner)

Seponering af stimulering: Eksperiment #4: Kort afbrydelse af stimulering

(1 uge) 7-dages seponering i løbet af 6. måned Daglige kliniske vurderinger ActivaPC+S LFP/EEG-optagelser

Langtidsstimulering: Eksperiment #5: Naturalistisk opfølgning; Stimulering TIL (10 år) ActivaPC+S LFP/EEG-optagelse indtil batteriopladning (hver 6. måned) IPG-batteriudskiftning med kommercielt tilgængeligt Medtronic Activa-system (estimat år 3) Aktivitetsovervågning, GPS-rutelogging (12, 24 måneder)

Humørvurderinger og klinisk evaluering inklusive HDRS:

hver måned i 3 måneder hver 3. måned i 9 måneder hver 3-6 måneder 10 år Audiovisuelle optagelser under kliniske besøg

Udstyr

1. fMRI/MRI/DTI præop
2. Activa PC+S kontinuerlig fra dag 1 efter operation, indtil batteriet er afladet
3. EEG Pre-op, post-kirurgi, akut test, 1, 3, 6, DC, 12 mdr.
4. Audiovisuel optagelse Pre-op, post-surg, akut test, 1, 3, 6, dc, 12 mdr.
5. Affectiva SCR, actigraph Pre-op, post-kirurgi, akut test, 1, 3, 6, dc, 12 mdr.
6. GPS/Pedometer Pre-op, post-surg, akut test, 1, 3, 6, DC, 12 mdr.

Primært klinisk resultatmål: Hamilton Depression Rating Scale (HDRS målt på skitserede tidspunkter.

INTRODUKTION Dyb hjernestimulering af det subcallosale cingulate hvide stof (SCC25 DBS) er blevet undersøgt som en ny interventionsstrategi for behandlingsresistent depression (TRD). Ud over voksende beviser på langsigtet antidepressiv effekt med kronisk stimulering, er øjeblikkelige ændringer i humør, opmærksomhed og psykomotorisk hastighed under intraoperativ testning blevet observeret gentagne gange. Disse akutte, elektrodekontaktspecifikke adfærdseffekter har med succes styret valget af den optimale kontakt til kronisk DBS. Tilstedeværelsen af ​​intraoperative adfærdseffekter er ofte forudsigende for langsigtede resultater. Det er klart, at vedvarende højfrekvent stimulering ser ud til at være nødvendig for at opretholde det antidepressive respons på lang sigt, da seponering selv efter flere års remission er forbundet med forværring og tilbagevenden af ​​depressionssymptomer over flere uger. Billedundersøgelser, der undersøger virkningerne af kronisk SCC25 DBS ved hjælp af positronemissionstomografi (PET) viser ændringer i blodgennemstrømning og metabolisme både i nærheden af ​​DBS-målet og eksternt i frontal cortex, ventral striatum, hypothalamus og amygdala/hippocampus. Disse resultater kombineret med nyere undersøgelser af diffusion tensor imaging (DTI) giver bevis for det anatomiske og funktionelle omfang af regionale ændringer, der medierer antidepressive virkninger af DBS over tid [5-6].

Hjerneændringer, der medierer de observerede intraoperative adfærdsændringer eller seponering-udfældet tilbagefald, er ukendte. Til dato har ingen af ​​undersøgelserne været i stand til at adressere eksplicitte mekanismer af DBS for TRD på neuronalt niveau under kronisk stimulering. Det er kun muligt at foretage målinger af neuronal aktivitet med tilgængelige registreringssystemer under intraoperativ testning. I betragtning af, at TRD kræver kronisk stimulering for at opnå fuld remission, vil karakterisering af ændringer i neural aktivitet gennem hele stimuleringens varighed og udvikling af terapeutisk respons være uvurderlig til at videreudvikle og forfine denne behandlingsmodalitet. Desuden vil sporing af neurale ændringer og deres adfærdskorrelerer med kronisk stimulering og kontrolleret seponering muliggøre karakterisering af fysiologiske markører til potentiel brug som feedbacksignaler til yderligere behandlingsudvikling og optimering.

Dette sæt af nye eksperimenter vil bygge på tidligere erfaringer med at bruge SCC25 DBS hos patienter med TRD til at udforske potentielle neurale korrelater af antidepressiv respons. Dette vil blive gjort ved hjælp af ActivaPC+S, som er et prototype DBS-system udviklet af Medtronic, der kombinerer konventionelle DBS-hjerneelektroder og pulsgenerator med en sensorenhed, der kronisk kan læse, optage og downloade den elektriske hjerneaktivitet kendt som Local Field Potential ( LFP) ved hjerneområdet omkring DBS-elektroden. Disse optagelser kan downloades fra den implanterede enhed med en ekstern antenneenhed, der ligner den enhed, der bruges til at styre impulsgeneratoren. Givet evnen til at optage LFP lokalt i hjernen og overføre denne information til en modtagestation, omtales ActivaPC+S-enheden som "Hjerneradioen".

ActivaPC+S, "Brain Radio"-enheden er et eksperimentelt system, som i øjeblikket ikke er godkendt af FDA. Denne enhed er baseret på ActivaPC-systemet, som har FDA-godkendelse til brug ved Parkinsons sygdom, Essential Tremor og har Humanitarian Device Exemption (HDE) for dystoni. ActivaPC'en har også en HDE til brug ved intraktable Obsessive Compulsive Disorder (OCD). Hjerneradioen har sanseteknologi ud over den godkendte enheds standardstimuleringskapacitet, der giver mulighed for realtidsoptagelse af LFP i elektrodens anatomiske placering både under aktiv stimulation, og når stimulering er slukket. Som sådan er dette et meget kraftfuldt forskningsværktøj, der vil lette undersøgelse af de neuronale ændringer forbundet med antidepressiv respons på kronisk DBS. Dette vil være den første nogensinde brug af dette unikke, banebrydende system hos menneskelige patienter med behandlingsresistent depression og har potentialet til at give hidtil uset indsigt i de grundlæggende neuronale processer, der ligger til grund for depressiv sygdom og antidepressiv respons.

Hypotese 1: Aberrante svingninger i SCC-præfrontale kredsløb er til stede hos TRD-patienter. SCC25 DBS udøver sine terapeutiske virkninger ved at ændre denne netværksdynamik. Adfærdsforbedringer hos TRD-patienter behandlet med SCC25 DBS vil korrelere med mærkbare LFP-ændringer ved specifikke DBS-elektrodekontakter, både akutte og kroniske.

Hypotese 2: Stabil vedligeholdelse af stimulationsinducerede LFP-ændringer er påkrævet for vedvarende antidepressiv respons, hvor tab af disse ændringer varsler et forestående tilbagefald af depression.

Denne undersøgelse vil teste disse hypoteser i 10 TRD-patienter via optagelse af LFP'er med ActivaPC+S-systemet gennem hele forløbet af kronisk SCC25 DBS. Mål for SCC LFP oscillerende aktivitet vil være korreleret med kliniske mål for antidepressiv respons og med hovedbunds EEG-signaler.

MÅL Eksperiment #1: At kvantificere elektrofysiologiske ændringer, adfærdskorrelater og EEG-ændringer i måneden efter implantation, når stimulatoren er slukket.

Eksperiment #1A: For at karakterisere LFP-ændringerne i 48 timer efter operation som svar på den korte, akutte stimulering, patienten modtager under implantationsproceduren. Eksperiment #1B: At karakterisere ændringerne i LFP-mønstre i måneden efter implantation og at etablere en baseline før kronisk stimulation påbegyndes. Activa PC+S-systemet vil blive brugt til at optage LFP i denne fase af protokollen.

Eksperiment #2: Stimulatoren vil blive tændt 1 måned efter implantation. Dette eksperiment vil finde sted på dagen for stimuleringsinitiering. Kliniske data vil blive registreret, og LFP-ændringer vil blive fanget af Activa PC+S-systemet og hovedbunds-EEG. Stimulatoren vil blive cyklet gennem en række forskellige frekvens- og strømindstillinger, mens LFP'er optages.

Eksperiment #3: At kvantificere LFP-ændringer som respons på kronisk højfrekvent SCC25-stimulering og at korrelere ændringsmønstre med langsigtet antidepressiv respons og EEG-mønstre. Stimulering vil blive påbegyndt en måned efter implantation og vedligeholdes kronisk i de efterfølgende 6 måneder. Kliniske vurderinger, LFP og hovedbunds EEG vil rutinemæssigt blive registreret i løbet af denne 6-måneders periode.

Eksperiment #4: At kvantificere LFP-ændringer, når stimulationen stoppes kort (1 uge) efter 6 måneders kronisk stimulering. Korrelation vil blive lavet mellem LFP, kliniske/symptomatiske ændringer og EEG-mønstre.

Eksperiment #5: At kvantificere LFP-ændringer over den forlængede periode med eksponering for kronisk højfrekvent SCC25-stimulering. Klinisk respons og EEG-mønstre vil blive registreret hver 6. måned og sammenlignet med LFP over ActivaPC+S-systemets batterilevetid; i øjeblikket estimeret til 3 til 5 år efter påbegyndelse af stimulering.

Den primære kliniske udfaldsmåling er Hamilton Depression Rating Scale.