DBS pro TRD Medtronic Activa PC+S

NÁZEV: Hluboká mozková stimulace pro léčbu rezistentní deprese: Zkoumání potenciálu místního pole (LFP) pomocí systému Medtronic Activa PC+S „Brain Radio“

HLAVNÍ VYŠETŘOVATEL: Helen Mayberg, MD

SCHÉMA

Nábor: Telefonický screening Screening: Posouzení způsobilosti Informovaný souhlas Předoperační hodnocení: Konfirmační psychiatrický pohovor (4-6 týdnů před operací) Neurochirurgické hodnocení Hodnocení behaviorální aktivační terapie (1-4 sezení) Neuropsychologické testování #1 Monitorování aktivity a GPS záznam trasy EEG záznam Anatomické zobrazení tenzoru MRI s vysokým rozlišením Klidová TUČNÁ fMRI Týdenní hodnocení nálady včetně primárního výsledku Měří Hamiltonovu stupnici pro hodnocení deprese (HDRS)

Audiovizuální záznamy všechny týdenní sezení Operační postup: Předoperační anatomická MRI Implantace bilaterálních elektrod hluboké mozkové stimulace Intraoperační testování kontaktů elektrod DBS

Záznam ActivaPC+S: Implantace systému ActivaPC+S/ stimulace VYP Pooperační anatomický MRI experiment č. 1A: Okamžité pooperační zotavení a přenos Activa PC+S LFP a záznam EEG na hlavě EEG přenosu v nemocnici (48 hodin)

Období zotavení: Stimulace vypnutá (4 týdny po operaci) Týdenní hodnocení nálady a klinické hodnocení Sledování aktivity, protokolování trasy GPS Počítačová tomografie s vysokým rozlišením (CT) Experiment č. 1B: 1měsíční přenos ActivaPC+S LFP/EEG záznamy týdně

Aktivní stimulace: Experiment č. 2: Testování parametrů akutní stimulace (24 týdnů) Testování různých nastavení frekvence a proudu Aktivní PC+S LFP/EEG záznam (4 hodiny)

Experiment č. 3: Chronická stimulace; Stimulace ON Activa PC+S LFP záznamy EEG (1, 3, 6 měsíců) Monitorování aktivity, GPS Route Logging (1, 3, 6 měsíců)

Hodnocení nálady a klinické hodnocení a HDRS:

Týdně po dobu čtyř týdnů Týdně až dvoutýdenní po dobu dalších 20 týdnů Audiovizuální záznam všech sezení Neuropsychologické testování #2 (6 měsíců) Behaviorální aktivační terapie (až 30 sezení)

Přerušení stimulace: Experiment č. 4: Krátké přerušení stimulace

(1 týden) 7denní vysazení během 6. měsíce Denní klinická hodnocení Záznamy ActivaPC+S LFP/ EEG

Dlouhodobá stimulace: Experiment č. 5: Naturalistické sledování; Stimulace ZAPNUTA (10 let) Záznam ActivaPC+S LFP/ EEG do vybití baterie (každých 6 měsíců) Výměna baterie IPG pomocí komerčně dostupného systému Medtronic Activa (odhad za rok 3) Monitorování aktivity, protokolování trasy GPS (12, 24 měsíců)

Hodnocení nálady a klinické hodnocení včetně HDRS:

každý měsíc po dobu 3 měsíců každé 3 měsíce po dobu 9 měsíců každých 3-6 měsíců 10 let Audiovizuální záznamy během klinických návštěv

Zařízení

1. fMRI/MRI/DTI preop
2. Aktivujte PC+S nepřetržitě od 1. dne po operaci až do vybití baterie
3. EEG před operací, po operaci, akutní testování, 1, 3, 6, dc, 12 měs.
4. Audiovizuální záznam Předoperační, pooperační, akutní testování, 1, 3, 6, DC, 12 měs.
5. Affectiva SCR, aktigraf Před operací, po operaci, akutní testování, 1, 3, 6, dc, 12 měs.
6. GPS/krokoměr před operací, po operaci, akutní testování, 1, 3, 6, stejnosměrný proud, 12 měsíců

Měření primárního klinického výsledku: Hamiltonova škála hodnocení deprese (HDRS měřeno v uvedených časových bodech.

ÚVOD Hluboká mozková stimulace subcallosální cingulární bílé hmoty (SCC25 DBS) byla zkoumána jako nová intervenční strategie pro léčbu rezistentní deprese (TRD). Kromě rostoucích důkazů o dlouhodobé antidepresivní účinnosti s chronickou stimulací byly opakovaně pozorovány okamžité změny nálady, pozornosti a psychomotorické rychlosti během intraoperačního testování. Tyto akutní účinky na chování specifické pro elektrodový kontakt úspěšně vedly k výběru optimálního kontaktu pro chronickou DBS. Přítomnost intraoperačních behaviorálních účinků často předpovídá dlouhodobý výsledek. Je jasné, že trvalá vysokofrekvenční stimulace se zdá být potřebná k udržení antidepresivní odpovědi dlouhodobě, protože přerušení i po několika letech remise je spojeno se zhoršením a návratem symptomů deprese během několika týdnů. Zobrazovací studie zkoumající účinky chronického SCC25 DBS pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) prokazují změny v průtoku krve a metabolismu jak v blízkosti cíle DBS, tak vzdáleně ve frontálním kortexu, ventrálním striatu, hypotalamu a amygdale/hipokampu. Tato zjištění v kombinaci s novějšími studiemi difusion tensor imaging (DTI) poskytují důkaz o anatomickém a funkčním rozsahu regionálních změn zprostředkovávajících antidepresivní účinky DBS v průběhu času [5–6].

Změny mozku zprostředkovávající pozorované intraoperační změny chování nebo relaps urychlený přerušením nejsou známy. Dosud žádná ze studií nebyla schopna řešit explicitní mechanismy DBS pro TRD na neuronální úrovni během chronické stimulace. Měření neuronální aktivity s dostupnými záznamovými systémy je možné provádět pouze během intraoperačního testování. Vzhledem k tomu, že TRD vyžaduje k dosažení plné remise chronickou stimulaci, bude charakterizace změn nervové aktivity v průběhu trvání stimulace a rozvoje terapeutické odpovědi neocenitelná při dalším vývoji a zdokonalování této léčebné modality. Sledování neurálních změn a jejich behaviorálních korelací s chronickou stimulací a kontrolovaným přerušením by navíc umožnilo charakterizaci fyziologických markerů pro potenciální použití jako zpětnovazební signály pro další vývoj a optimalizaci léčby.

Tento soubor nových experimentů bude stavět na minulých zkušenostech s používáním SCC25 DBS u pacientů s TRD k prozkoumání potenciálních nervových korelátů antidepresivní odpovědi. To bude provedeno pomocí ActivaPC+S, což je prototyp systému DBS vyvinutý společností Medtronic, který kombinuje konvenční mozkové elektrody DBS a generátor pulsů se snímacím zařízením, které dokáže chronicky číst, zaznamenávat a stahovat elektrickou mozkovou aktivitu známou jako místní potenciál pole ( LFP) v oblasti mozku obklopující elektrodu DBS. Tyto záznamy lze stáhnout z implantovaného zařízení pomocí externího anténního zařízení podobného zařízení používanému k ovládání generátoru pulsů. Vzhledem ke schopnosti zaznamenávat LFP lokálně v mozku a přenášet tyto informace do přijímací stanice je zařízení ActivaPC+S označováno jako "Brain Radio".

Zařízení ActivaPC+S, "Brain Radio" je experimentální systém, který v současné době není schválen FDA. Toto zařízení je založeno na systému ActivaPC, který má schválení FDA pro použití u Parkinsonovy choroby, Essential Tremor a má Humanitarian Device Exemption (HDE) pro dystonii. ActivaPC má také HDE pro použití u neřešitelné obsedantně kompulzivní poruchy (OCD). Brain Radio má kromě standardní stimulační kapacity schváleného zařízení technologii snímání, která umožňuje záznam LFP v reálném čase v anatomickém umístění elektrody jak během aktivní stimulace, tak při vypnuté stimulaci. Jako takový se jedná o velmi silný výzkumný nástroj, který usnadní zkoumání neuronálních změn spojených s antidepresivní odpovědí na chronickou DBS. Půjde o vůbec první použití tohoto jedinečného špičkového systému u lidských pacientů s depresí rezistentní na léčbu a má potenciál poskytnout bezprecedentní vhled do základních neuronálních procesů, které jsou základem depresivní nemoci a antidepresivní reakce.

Hypotéza 1: U pacientů s TRD jsou přítomny aberantní oscilace v SCC-prefrontálním okruhu. SCC25 DBS uplatňuje své terapeutické účinky změnou dynamiky sítě. Zlepšení chování u pacientů s TRD léčených SCC25 DBS bude korelovat s rozeznatelnými změnami LFP na konkrétních kontaktech elektrod DBS, jak akutně, tak chronicky.

Hypotéza 2: Stabilní udržování změn LFP vyvolaných stimulací je nutné pro trvalou antidepresivní odpověď, přičemž ztráta těchto změn předznamenává blížící se relaps deprese.

Tato studie bude testovat tyto hypotézy u 10 pacientů s TRD prostřednictvím záznamu LFP systémem ActivaPC+S v průběhu chronického SCC25 DBS. Měření oscilační aktivity SCC LFP bude korelováno s klinickými měřeními antidepresivní odpovědi a se signály EEG ve skalpu.

CÍLE Experiment č. 1: Kvantifikovat elektrofyziologické změny, behaviorální korelace a změny EEG v měsíci následujícím po implantaci, kdy je stimulátor VYPNUT.

Experiment #1A: Charakterizovat změny LFP po dobu 48 hodin po operaci v reakci na krátkou akutní stimulaci, kterou pacient dostává během implantačního postupu Experiment #1B: Charakterizovat změny ve vzorcích LFP v měsíci po implantaci a stanovit základní linii před zahájením chronické stimulace. Během této fáze protokolu bude k záznamu LFP použit systém Activa PC+S.

Experiment č. 2: Stimulátor bude zapnut 1 měsíc po implantaci. Tento experiment proběhne v den zahájení stimulace. Klinická data budou zaznamenána a změny LFP budou zachyceny systémem Activa PC+S a EEG pokožky hlavy. Stimulátor bude cyklicky procházet řadou různých nastavení frekvence a proudu, zatímco budou zaznamenávány LFP.

Experimenty č. 3: Kvantifikovat změny LFP v reakci na chronickou vysokofrekvenční stimulaci SCC25 a korelovat vzorce změn s dlouhodobou antidepresivní odpovědí a vzory EEG. Stimulace bude zahájena jeden měsíc po implantaci a bude udržována chronicky po dobu následujících 6 měsíců. Během tohoto 6měsíčního období budou rutinně zaznamenávána klinická hodnocení, LFP a skalp EEG.

Experiment č. 4: Kvantifikovat změny LFP, když je stimulace krátce zastavena (1 týden) po 6 měsících chronické stimulace. Bude provedena korelace mezi LFP, klinickými/symptomatickými změnami a vzory EEG.

Experiment č. 5: Kvantifikace změn LFP během prodloužené doby vystavení chronické vysokofrekvenční stimulaci SCC25. Klinická odezva a vzory EEG budou zaznamenávány každých 6 měsíců a porovnány s LFP po dobu životnosti baterie systému ActivaPC+S; v současnosti se odhaduje na 3 až 5 let po zahájení stimulace.

Primární metrikou klinického výsledku je Hamiltonova škála hodnocení deprese.