DBS voor TRD Medtronic Activa PC+S

TITEL: Diepe hersenstimulatie voor behandelingsresistente depressie: verkenning van Local Field Potentials (LFP) met het Medtronic Activa PC+S "Brain Radio"-systeem

HOOFDONDERZOEKER: Helen Mayberg, MD

SCHEMA

Werving: telefonische screening Screening: geschiktheidsbeoordeling Geïnformeerde toestemming Preoperatieve evaluatie: bevestigend psychiatrisch interview (4-6 weken preoperatief) Neurochirurgische evaluatie Gedragsactiveringstherapie-evaluaties (1-4 sessies) Neuropsychologische tests #1 Activiteitsmonitoring en GPS-routeregistratie EEG opname Anatomische MRI met hoge resolutie Diffusietensorbeeldvorming Rust BOLD fMRI Wekelijkse stemmingsbeoordelingen inclusief de Primary Outcome Measures de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS)

Audiovisuele opnames alle wekelijkse sessies Chirurgische ingreep: Preoperatieve anatomische MRI Implantatie van bilaterale diepe hersenstimulatie-elektroden Intraoperatief testen van DBS-elektrodecontacten

ActivaPC+S-opname: implantatie van het ActivaPC+S-systeem/stimulatie UIT Postoperatieve anatomische MRI-experiment #1A: onmiddellijk herstel na de operatie en overdracht Activa PC+S LFP en schedel-EEG-registratie van overdracht in het ziekenhuis (48 uur)

Herstelperiode: Stimulatie UIT (4 weken na operatie) Wekelijkse stemmingsbeoordelingen en klinische evaluatie Activiteitsmonitoring, GPS-routeregistratie Hoge resolutie computertomografie (CT) Experiment #1B: 1 maand overdracht ActivaPC+S LFP/EEG-opnames wekelijks

Actieve stimulatie: Experiment #2: Testen van acute stimulatieparameters (24 weken) Test verschillende frequentie- en stroominstellingen Activa PC+S LFP/EEG-registratie (4 uur)

Experiment #3: chronische stimulatie; Stimulatie AAN Activa PC+S LFP-opnames EEG (1, 3, 6 maanden) Activiteitsmonitoring, GPS-routeregistratie (1, 3, 6 maanden)

Stemmingsbeoordelingen en klinische evaluatie en HDRS:

Wekelijks gedurende vier weken Wekelijks tot tweewekelijks gedurende de volgende 20 weken Audiovisuele opname van alle sessies Neuropsychologisch testen #2 (6 maanden) Gedragsactiveringstherapie (tot 30 sessies)

Stopzetting van de stimulatie: Experiment #4: Korte stopzetting van de stimulatie

(1 week) Stopzetting gedurende 7 dagen gedurende 6e maand Dagelijkse klinische beoordelingen ActivaPC+S LFP/EEG-registraties

Stimulatie op lange termijn: Experiment #5: Naturalistische follow-up; Stimulatie AAN (10 jaar) ActivaPC+S LFP/ EEG-registratie tot batterij leeg is (elke 6 maanden) IPG Batterijvervanging met in de handel verkrijgbaar Medtronic Activa-systeem (schatting na jaar 3) Activiteitsbewaking, GPS-routeregistratie (12, 24 maanden)

Stemmingsbeoordelingen en klinische evaluatie inclusief HDRS:

elke maand gedurende 3 maanden elke 3 maanden gedurende 9 maanden elke 3-6 maanden 10 jaar Audiovisuele opnamen tijdens klinische bezoeken

Apparatuur

1. fMRI/MRI/DTI preop
2. Activa PC+S continu vanaf dag 1 postoperatief totdat de batterij leeg is
3. EEG Pre-op, post-surg, acuut testen, 1, 3, 6, dc, 12 mnd
4. Audiovisuele opname Pre-op, post-surg, acuut testen, 1, 3, 6, dc, 12 mnd
5. Affectiva SCR, actigraph Pre-op, post-surg, acuut testen, 1, 3, 6, dc, 12 mnd
6. GPS/stappenteller Pre-op, post-surg, acuut testen, 1, 3, 6, dc, 12 mnd

Primaire klinische uitkomstmaat: Hamilton Depression Rating Scale (HDRS gemeten op aangegeven tijdstippen.

INLEIDING Diepe hersenstimulatie van de subcallosale cingulate witte stof (SCC25 DBS) is onderzocht als een nieuwe interventiestrategie voor behandelingsresistente depressie (TRD). Naast groeiend bewijs van langdurige werkzaamheid van antidepressiva met chronische stimulatie, zijn herhaaldelijk onmiddellijke veranderingen in stemming, aandacht en psychomotorische snelheid waargenomen tijdens intra-operatieve testen. Deze acute, elektrodecontactspecifieke gedragseffecten hebben met succes geleid tot de selectie van het optimale contact voor chronische DBS. De aanwezigheid van intraoperatieve gedragseffecten is vaak voorspellend voor de uitkomst op lange termijn. Het is duidelijk dat aanhoudende hoogfrequente stimulatie nodig lijkt te zijn om de antidepressieve respons op de lange termijn te behouden, aangezien stopzetting zelfs na verscheidene jaren van remissie gepaard gaat met verslechtering en terugkeer van depressiesymptomen gedurende meerdere weken. Beeldvormingsstudies die de effecten van chronische SCC25 DBS onderzoeken met behulp van positronemissietomografie (PET) tonen veranderingen in de bloedstroom en het metabolisme aan, zowel in de buurt van het DBS-doelwit als op afstand in de frontale cortex, het ventrale striatum, de hypothalamus en de amygdala/hippocampus. Deze bevindingen, gecombineerd met recentere onderzoeken naar diffusie tensor beeldvorming (DTI), leveren bewijs van de anatomische en functionele omvang van regionale veranderingen die de antidepressieve effecten van DBS in de loop van de tijd mediëren [5-6].

Hersenveranderingen die de waargenomen intra-operatieve gedragsveranderingen mediëren of door stopzetting versnelde terugval zijn onbekend. Tot op heden is geen van de onderzoeken in staat geweest om expliciete mechanismen van DBS voor TRD op neuronaal niveau, tijdens chronische stimulatie, aan te pakken. Het is alleen mogelijk om neuronale activiteit te meten met beschikbare opnamesystemen tijdens intraoperatieve testen. Gezien het feit dat TRD chronische stimulatie vereist om volledige remissie te bereiken, zal karakterisering van veranderingen in neurale activiteit gedurende de duur van stimulatie en ontwikkeling van therapeutische respons van onschatbare waarde zijn bij het verder ontwikkelen en verfijnen van deze behandelingsmodaliteit. Bovendien zou het volgen van neurale veranderingen en hun gedragscorrelaties met chronische stimulatie en gecontroleerde stopzetting karakterisering van fysiologische markers mogelijk maken voor mogelijk gebruik als feedbacksignalen voor verdere ontwikkeling en optimalisatie van behandelingen.

Deze reeks nieuwe experimenten zal voortbouwen op eerdere ervaringen met het gebruik van SCC25 DBS bij patiënten met TRD om mogelijke neurale correlaten van antidepressiva te onderzoeken. Dit zal worden gedaan met behulp van de ActivaPC+S, een prototype DBS-systeem ontwikkeld door Medtronic dat conventionele DBS-hersenelektroden en pulsgenerator combineert met een detectieapparaat dat de elektrische hersenactiviteit chronisch kan lezen, opnemen en downloaden, bekend als Local Field Potential ( LFP) in het hersengebied rond de DBS-elektrode. Deze opnamen kunnen worden gedownload van het geïmplanteerde apparaat met een extern antenneapparaat dat vergelijkbaar is met het apparaat dat wordt gebruikt om de pulsgenerator te besturen. Gezien de mogelijkheid om LFP lokaal in de hersenen op te nemen en deze informatie naar een ontvangend station te verzenden, wordt het ActivaPC+S-apparaat de "Brain Radio" genoemd.

Het ActivaPC+S, "Brain Radio"-apparaat, is een experimenteel systeem dat momenteel niet is goedgekeurd door de FDA. Dit apparaat is gebaseerd op het ActivaPC-systeem, dat door de FDA is goedgekeurd voor gebruik bij de ziekte van Parkinson, essentiële tremor en een humanitaire apparaatvrijstelling (HDE) heeft voor dystonie. De ActivaPC heeft ook een HDE voor gebruik bij hardnekkige obsessieve-compulsieve stoornis (OCD). Naast de standaard stimulatiecapaciteit van het goedgekeurde apparaat beschikt de Brain Radio over detectietechnologie die real-time opname van LFP op de anatomische locatie van de elektrode mogelijk maakt, zowel tijdens actieve stimulatie als wanneer de stimulatie is uitgeschakeld. Als zodanig is dit een zeer krachtig onderzoeksinstrument dat het onderzoek naar de neuronale veranderingen die verband houden met de antidepressieve respons op chronische DBS zal vergemakkelijken. Dit zal het allereerste gebruik zijn van dit unieke, geavanceerde systeem bij menselijke patiënten met therapieresistente depressie en heeft het potentieel om ongekend inzicht te verschaffen in de fundamentele neuronale processen die ten grondslag liggen aan depressieve ziekte en antidepressiva.

Hypothese 1: Afwijkende oscillaties in het SCC-prefrontale circuit zijn aanwezig bij TRD-patiënten. SCC25 DBS oefent zijn therapeutische effecten uit door deze netwerkdynamiek te veranderen. Gedragsverbeteringen bij TRD-patiënten die worden behandeld met SCC25 DBS zullen correleren met waarneembare LFP-veranderingen bij specifieke DBS-elektrodecontacten, zowel acuut als chronisch.

Hypothese 2: Stabiel onderhoud van door stimulatie geïnduceerde LFP-veranderingen is vereist voor een aanhoudende antidepressieve respons, waarbij het verlies van deze veranderingen een naderende terugval van depressie inluidt.

Deze studie zal deze hypothesen testen bij 10 TRD-patiënten door middel van het opnemen van LFP's met het ActivaPC+S-systeem gedurende het verloop van chronische SCC25 DBS. Metingen van SCC LFP-oscillerende activiteit zullen worden gecorreleerd met klinische metingen van antidepressieve respons en met EEG-signalen van de hoofdhuid.

DOELSTELLINGEN Experiment nr. 1: Het kwantificeren van elektrofysiologische veranderingen, gedragscorrelaties en EEG-veranderingen in de maand na implantatie wanneer de stimulator is uitgeschakeld.

Experiment #1A: om de LFP-veranderingen gedurende 48 uur na de operatie te karakteriseren als reactie op de korte, acute stimulatie die de patiënt ontvangt tijdens de implantatieprocedure Experiment #1B: om de veranderingen in LFP-patronen in de maand na implantatie te karakteriseren en om een ​​basislijn vast te stellen voordat chronische stimulatie wordt gestart. Het Activa PC+S-systeem wordt gebruikt om LFP vast te leggen tijdens deze fase van het protocol.

Experiment #2: De stimulator wordt 1 maand na implantatie ingeschakeld. Dit experiment vindt plaats op de dag van de start van de stimulatie. Klinische gegevens worden geregistreerd en LFP-veranderingen worden vastgelegd door het Activa PC+S-systeem en hoofdhuid-EEG. De stimulator wordt door een reeks verschillende frequentie- en stroominstellingen gefietst terwijl LFP's worden opgenomen.

Experimenten #3: om LFP-veranderingen te kwantificeren als reactie op chronische hoogfrequente SCC25-stimulatie en om veranderingspatronen te correleren met antidepressiva op lange termijn en EEG-patronen. De stimulatie zal een maand na implantatie worden gestart en chronisch worden voortgezet gedurende de daaropvolgende 6 maanden. Klinische beoordelingen, LFP en hoofdhuid-EEG zullen gedurende deze periode van 6 maanden routinematig worden geregistreerd.

Experiment #4: Om LFP-veranderingen te kwantificeren wanneer de stimulatie kort wordt gestopt (1 week) na 6 maanden chronische stimulatie. Er zal een correlatie worden gemaakt tussen LFP, klinische/symptomatische veranderingen en EEG-patronen.

Experiment #5: Om LFP-veranderingen te kwantificeren gedurende de verlengde periode van blootstelling aan chronische hoogfrequente SCC25-stimulatie. Klinische respons en EEG-patronen worden elke 6 maanden geregistreerd en vergeleken met LFP gedurende de levensduur van de batterij van het ActivaPC+S-systeem; momenteel geschat op 3 tot 5 jaar na aanvang van de stimulatie.

De primaire maatstaf voor klinische uitkomsten is de Hamilton Depression Rating Scale.