DBS för TRD Medtronic Activa PC+S

TITEL: Deep Brain Stimulation for Treatment Resistant Depression: Exploration of Local Field Potentials (LFP) med Medtronic Activa PC+S "Brain Radio" System

HUVUDUNDERSÖKARE: Helen Mayberg, MD

SCHEMA

Rekrytering: Telefonscreening Screening: Behörighetsbedömning Informerat samtycke Preoperativ utvärdering: Bekräftande psykiatrisk intervju (4-6 veckor före operation) Neurokirurgisk utvärdering Beteendeaktiveringsterapiutvärderingar (1-4 sessioner) Neuropsykologisk testning #1 Aktivitetsövervakning och GPS-ruttloggning EEG inspelning Högupplöst anatomisk MRI Diffusion tensor imaging Vila BOLD fMRI Veckovis humörbedömningar inklusive det primära resultatet mäter Hamilton Depression Rating Scale (HDRS)

Audiovisuella inspelningar hela veckans sessioner Kirurgisk procedur: Preoperativ anatomisk MRT Implantation av bilaterala djupa hjärnstimuleringselektroder Intraoperativ testning av DBS-elektrodkontakter

ActivaPC+S-inspelning: Implantation av ActivaPC+S-system/ Stimulering AV Postoperativ anatomisk MRI-experiment #1A: Omedelbar återhämtning efter operation och överföring Activa PC+S LFP och EEG-registrering i hårbotten av överföring på sjukhus (48 timmar)

Återhämtningsperiod: Stimulering AV (4 veckor efter operation) Veckovis humörbedömningar och klinisk utvärdering Aktivitetsövervakning, GPS-ruttloggning Högupplöst datortomografi (CT) Experiment #1B: 1 månads överföring ActivaPC+S LFP/EEG-inspelningar varje vecka

Aktiv stimulering: Experiment #2: Akut stimuleringsparametertestning (24 veckor) Testa olika frekvens- och aktuella inställningar Activa PC+S LFP/EEG-inspelning (4 timmar)

Experiment #3: Kronisk stimulering; Stimulering PÅ Activa PC+S LFP-inspelningar EEG (1, 3, 6 månader) Aktivitetsövervakning, GPS-ruttloggning (1, 3, 6 månader)

Humörvärderingar och klinisk utvärdering och HDRS:

Varje vecka i fyra veckor Varje vecka till Varannan vecka under de kommande 20 veckorna Audiovisuell inspelning av alla sessioner Neuropsykologisk test #2 (6 månader) Beteendeaktiveringsterapi (upp till 30 sessioner)

Stimuleringsavbrott: Experiment #4: Kort stimuleringsavbrott

(1 vecka) 7-dagars avbrott under 6:e ​​månaden Dagliga kliniska bedömningar ActivaPC+S LFP/EEG-inspelningar

Långtidsstimulering: Experiment #5: Naturalistisk uppföljning; Stimulering PÅ (10 år) ActivaPC+S LFP/EEG-inspelning tills batteriet tar slut (var 6:e ​​månad) IPG-batteribyte med kommersiellt tillgängligt Medtronic Activa-system (uppskattning år 3) Aktivitetsövervakning, GPS-ruttloggning (12, 24 månader)

Humörvärderingar och klinisk utvärdering inklusive HDRS:

varje månad i 3 månader var 3:e månad i 9 månader var 3-6 månader 10 år Audiovisuella inspelningar under kliniska besök

Utrustning

1. fMRI/MRT/DTI preop
2. Activa PC+S kontinuerligt från dag 1 efter operation tills batteriet tar slut
3. EEG Pre-op, post-operation, akut testning, 1, 3, 6, DC, 12 månader
4. Audiovisuell inspelning Pre-op, post-surg, akut testning, 1, 3, 6, DC, 12 månader
5. Affectiva SCR, actigraph Pre-op, post-kirurgi, akut testning, 1, 3, 6, likström, 12 månader
6. GPS/Pedometer Pre-op, post-surg, akut testning, 1, 3, 6, DC, 12 månader

Primärt kliniskt resultatmått: Hamilton Depression Rating Scale (HDRS mätt vid angivna tidpunkter.

INTRODUKTION Djup hjärnstimulering av den subcallosala cingulate vita substansen (SCC25 DBS) har undersökts som en ny interventionsstrategi för behandlingsresistent depression (TRD). Förutom växande bevis på långvarig antidepressiv effekt med kronisk stimulering, har omedelbara förändringar i humör, uppmärksamhet och psykomotorisk hastighet under intraoperativa tester observerats upprepade gånger. Dessa akuta, elektrodkontaktspecifika beteendeeffekter har framgångsrikt styrt valet av den optimala kontakten för kronisk DBS. Närvaron av intraoperativa beteendeeffekter är ofta förutsägande på lång sikt. Det är tydligt att långvarig högfrekvent stimulering tycks krävas för att bibehålla det antidepressiva svaret på lång sikt, eftersom utsättning även efter flera år av remission är förknippad med försämring och återkomst av depressionssymtom under flera veckor. Avbildningsstudier som undersöker effekterna av kronisk SCC25 DBS med hjälp av positronemissionstomografi (PET) visar förändringar i blodflöde och metabolism både i närheten av DBS-målet och på avstånd i frontal cortex, ventral striatum, hypotalamus och amygdala/hippocampus. Dessa fynd, i kombination med nyare studier av diffusion tensor imaging (DTI) ger bevis på den anatomiska och funktionella omfattningen av regionala förändringar som medierar antidepressiva effekter av DBS över tid [5-6].

Hjärnförändringar som förmedlar de observerade intraoperativa beteendeförändringarna eller utsättningsutlösta återfall är okända. Hittills har ingen av studierna kunnat ta itu med explicita mekanismer för DBS för TRD på neuronal nivå, under kronisk stimulering. Det är möjligt att göra mätningar av neuronal aktivitet med tillgängliga registreringssystem endast under intraoperativ testning. Med tanke på att TRD kräver kronisk stimulering för att uppnå full remission, kommer karakterisering av förändringar i neural aktivitet under hela stimuleringens varaktighet och utveckling av terapeutiskt svar att vara ovärderlig för att vidareutveckla och förfina denna behandlingsmodalitet. Dessutom skulle spårning av neurala förändringar och deras beteendekorrelationer med kronisk stimulering och kontrollerat avbrott möjliggöra karakterisering av fysiologiska markörer för potentiell användning som återkopplingssignaler för ytterligare behandlingsutveckling och optimering.

Denna uppsättning nya experiment kommer att bygga på tidigare erfarenheter av att använda SCC25 DBS hos patienter med TRD för att utforska potentiella neurala korrelat av antidepressivt svar. Detta kommer att göras med hjälp av ActivaPC+S, som är en prototyp av DBS-system utvecklat av Medtronic som kombinerar konventionella DBS-hjärnelektroder och pulsgenerator med en avkänningsenhet som kroniskt kan läsa, spela in och ladda ner den elektriska hjärnaktiviteten som kallas Local Field Potential ( LFP) vid hjärnområdet som omger DBS-elektroden. Dessa inspelningar kan laddas ner från den implanterade enheten med en extern antennenhet som liknar enheten som används för att styra pulsgeneratorn. Med tanke på förmågan att spela in LFP lokalt i hjärnan och att överföra denna information till en mottagningsstation kallas ActivaPC+S-enheten "Brain Radio".

ActivaPC+S, "Brain Radio"-enheten är ett experimentellt system för närvarande inte godkänt av FDA. Denna enhet är baserad på ActivaPC-systemet, som har FDA-godkännande för användning vid Parkinsons sjukdom, Essential Tremor och har Humanitarian Device Exemption (HDE) för dystoni. ActivaPC har också en HDE för användning vid svårbehandlad tvångssyndrom (OCD). Brain Radio har avkänningsteknik utöver standardstimuleringskapaciteten hos den godkända enheten som möjliggör realtidsinspelning av LFP på den anatomiska platsen för elektroden både under aktiv stimulering och när stimulering är avstängd. Som sådant är detta ett mycket kraftfullt forskningsverktyg som kommer att underlätta undersökning av neuronala förändringar som är förknippade med antidepressiva svar på kronisk DBS. Detta kommer att vara den första användningen någonsin av detta unika, banbrytande system hos mänskliga patienter med behandlingsresistent depression och har potential att ge oöverträffad insikt i de grundläggande neuronala processer som ligger till grund för depressiv sjukdom och antidepressiv respons.

Hypotes 1: Avvikande oscillationer i SCC-prefrontala kretsar finns hos TRD-patienter. SCC25 DBS utövar sina terapeutiska effekter genom att förändra denna nätverksdynamik. Beteendeförbättringar hos TRD-patienter som behandlas med SCC25 DBS kommer att korrelera med märkbara LFP-förändringar vid specifika DBS-elektrodkontakter, både akut och kronisk.

Hypotes 2: Stabilt upprätthållande av stimuleringsinducerade LFP-förändringar krävs för ihållande antidepressivt svar, med förlust av dessa förändringar som förebådar ett förestående återfall av depression.

Denna studie kommer att testa dessa hypoteser hos 10 TRD-patienter via inspelning av LFP:er med ActivaPC+S-systemet under hela förloppet av kronisk SCC25 DBS. Mätningar av SCC LFP-oscillerande aktivitet kommer att korreleras med kliniska mätningar av antidepressivt svar och med EEG-signaler i hårbotten.

MÅL Experiment #1: Att kvantifiera elektrofysiologiska förändringar, beteendekorrelat och EEG-förändringar under månaden efter implantation när stimulatorn är avstängd.

Experiment #1A: För att karakterisera LFP-förändringarna under 48 timmar efter operation som svar på den korta, akuta stimulering som patienten får under implantationsproceduren Experiment #1B: Att karakterisera förändringarna i LFP-mönstren under månaden efter implantationen och att fastställa en baslinje innan kronisk stimulering påbörjas. Activa PC+S-systemet kommer att användas för att spela in LFP under denna fas av protokollet.

Experiment #2: Stimulatorn kommer att slås på 1 månad efter implantation. Detta experiment kommer att ske på dagen för stimuleringsinitiering. Kliniska data kommer att registreras och LFP-förändringar kommer att fångas av Activa PC+S-systemet och hårbotten-EEG. Stimulatorn kommer att cyklas genom en serie olika frekvens- och ströminställningar medan LFP:er spelas in.

Experiment #3: Att kvantifiera LFP-förändringar som svar på kronisk högfrekvent SCC25-stimulering och att korrelera förändringsmönster med långvarigt antidepressivt svar och EEG-mönster. Stimulering kommer att initieras en månad efter implantation och bibehålls kroniskt under de efterföljande 6 månaderna. Kliniska bedömningar, LFP och hårbotten-EEG kommer att registreras rutinmässigt under denna 6-månadersperiod.

Experiment #4: Att kvantifiera LFP-förändringar när stimuleringen avbryts kort (1 vecka) efter 6 månaders kronisk stimulering. Korrelation kommer att göras mellan LFP, kliniska/symptomatiska förändringar och EEG-mönster.

Experiment #5: Att kvantifiera LFP-förändringar under den långa exponeringsperioden för kronisk högfrekvent SCC25-stimulering. Kliniskt svar och EEG-mönster kommer att registreras var sjätte månad och jämföras med LFP under ActivaPC+S-systemets batterilivslängd; för närvarande uppskattad till 3 till 5 år efter påbörjad stimulering.

Det primära kliniska utfallsmåttet är Hamilton Depression Rating Scale.