Fiskeolje for HIV-relatert inflammasjonsaldring og immunforsvar

På grunn av behandlingsfremskritt har antallet personer > 50 år som lever med HIV/AIDS i USA (USA) økt jevnt. Afroamerikanere (AA) representerer et uforholdsmessig antall HIV/AIDS-tilfeller i denne aldersgruppen, med infeksjonsrater 12 ganger høyere enn blant hvite (51,7 per 100 000 sammenlignet med 4,2 per 100 000). Begrensede data tyder på at eldre HIV+ AA er preget av helsetilstandsforskjeller. En kohortstudie av eldre HIV+-personer, hovedsakelig minoritetspersoner (N=121, AA=83 %; gjennomsnittsalder=54), fant at 34 % hadde metabolsk syndrom og 50 % hadde en Framingham Cardiac Risk-score > 10 %. HIV+ eldre voksne av alle raser viser en for tidlig begynnelse av andre aldersassosierte komorbiditeter, slik som osteoporose, ikke-AIDS maligniteter og hjerte- og karsykdommer (CVD). Disse komorbiditetene har vært knyttet til vedvarende betennelse og vedvarende forhøyede serumnivåer av proinflammatoriske cytokiner som etterligner en aldringsfenotype kjent som "betennelsesaldring." Hos både middelaldrende HIV+-personer og eldre HIV-seronegative voksne er inflammasjonsaldring assosiert med mer begrenset T-celle-repertoar og økt risiko for sykelighet og dødelighet. Ved HIV-infeksjon postuleres betennelsealdring å opprettholdes (a) av den konstante antigenbelastningen som påføres av HIV og andre kroniske virale ko-patogener, slik som cytomegalovirus (CMV), og (b) av HIV-indusert forstyrrelse av tarmepitel. integritet med påfølgende translokasjon av tarmmikroflora til den systemiske sirkulasjonen. Vår hypotese er at inflammasjonsaldring er ansvarlig for den for tidlige immunforsvaret assosiert med HIV-infeksjon hos aldrende individer. Immun ældning, preget av redusert replikasjonskapasitet, har blitt observert hos middelaldrende personer behandlet med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) som oppnår immunrekonstitusjon og uoppdagelig viral belastning. Senescerende celler er karakterisert ved fravær av overflatemarkøren CD28, og i avansert senescens uttrykker CD57 (CD28-/CD57+ fenotype). Fordi for tidlig senescens fører til tap av anti-HIV-cellemediert immunrespons og akselerert HIV-sykdomsprogresjon, er det et presserende behov for å teste nye behandlingsstrategier for å redusere betennelsesaldring og påfølgende immunforsvar.

Fiskeolje kan være et effektivt behandlingsalternativ for å redusere HIV-relatert betennelsealdring. Kaldtvannsfisk er rik på omega-3 høyumettede fettsyrer (HUFA), eikosapentaensyre (EPA) og dokosaheksaensyre (DHA), som har anti-inflammatoriske effekter. Når det konsumeres som fiske- eller fiskeoljetilskudd, erstatter EPA og DHA arakidonsyre i cellemembraner og hemmer syntesen av proinflammatoriske arakidonsyremetabolitter, som prostaglandiner og leukotriener. Dessuten har dyre- og in vitro-studier vist at EPA og DHA stimulerer regenerering av tarmslimhinnen skadet av metotreksat, 16 IL-4 og eksperimentell ulcerøs kolitt. Til dags dato er det likevel ikke utført studier på effekten av fiskeolje for å redusere HIV-relatert betennelsesaldring og reversere immunforsvar.

Hensikten med denne studien er å utforske sikkerheten og estimere effektstørrelsen til fiskeolje for å modulere parametere for betennelsesaldring og senescens hos HIV+ eldre voksne. Deltakerne får enten 1,6 gram omega-3-fettsyrer (800 mg EPA, 600 mg DHA, 200 mg andre omega-3-fettsyrer) eller placebo i 12 uker. Vi forventer å finne en reduksjon i inflammatoriske markører og prosentandelen av CD8+ og CD4+ T-lymfocytter som viser en senescent fenotype i fiskeoljetilstanden, men ikke i kontrolltilstanden, etter 12 uker. Vi forventer ikke å finne noen forskjell mellom forholdene på sikkerhetsparameterne ved 4 og 12 uker.

De spesifikke målene er:

Mål 1. For å vurdere sikkerheten til fiskeoljetilstanden ved å sammenligne den med kontrolltilstanden ved 4 og 12 uker, kontrollere for kovariater (demografi, livsstil, medisiner inkludert HAART, overholdelse av fiskeoljetilskudd, interkurrente sykdommer), på

1. HIV-sykdomsparametere (CD4+ T-celletall og HIV RNA-nivåer)
2. Legemiddeltoksisitet (leverfunksjonstester og serumkreatinin)
3. Bivirkninger (f.eks. diaré, oppkast)

Mål 2. Å estimere effektstørrelsen til fiskeoljetilstanden ved 12 uker, kontrollere for kovariater, ved å sammenligne følgende celleoverflatemolekyler og intracellulære og løselige inflammatoriske markører før og etter fiskeolje

1. Markører for immun senescens på CD8+ T-lymfocytter: prosentandel av CD8+/CD28-T-lymfocytter, en fenotype av immun-aldring (primært utfall); prosentandel av CD8+/CD28-/CD57-T-lymfocytter (en middels senescent fenotype); prosentandel av CD8+/CD28-/CD57+ T-lymfocytter (en terminalt differensiert senescent fenotype)
2. Markører for immun senescens på CD4+ T-lymfocytter: prosentandel av CD4+/CD28-T-lymfocytter; prosentandel av CD4+/CD28-/CD57-T-lymfocytter; prosentandel av CD4+/CD28-/CD57+ T-lymfocytter
3. Markører for betennelse: plasma hsCRP og intracellulære konsentrasjoner av TNF-alfa, IL-6 og gamma IFN

Mål 3: Å estimere effektstørrelsen av fiskeoljetilstanden ved 12 uker på tarmpermeabilitet, kontrollere for kovariater, ved å sammenligne følgende indirekte markører for tarmpermeabilitet før og etter fiskeolje

1. Endotoksin
2. Løselig mus CD14
3. Endotoksinbindende antistoff
4. Lipopolysakkaridbindende protein