Visolie voor hiv-gerelateerde ontstekingsveroudering en immuunsenescentie

Door de vooruitgang in de behandeling is het aantal personen > 50 jaar oud dat met hiv/aids leeft in de Verenigde Staten (VS) gestaag toegenomen. Afro-Amerikanen (AA) vertegenwoordigen een onevenredig groot aantal HIV/AIDS-gevallen in deze leeftijdsgroep, met infectiepercentages die 12 keer hoger zijn dan bij blanken (51,7 per 100.000 vergeleken met 4,2 per 100.000). Beperkte gegevens suggereren dat oudere HIV+ AA worden gekenmerkt door verschillen in gezondheidstoestand. Een cohortstudie van oudere, grotendeels minderheids-HIV+-personen (N=121, AA=83%; gemiddelde leeftijd=54), ontdekte dat 34% metabool syndroom had en 50% een Framingham Cardiac Risk-score > 10% had. HIV+ oudere volwassenen van alle rassen vertonen een voortijdig begin van andere leeftijdsgebonden comorbiditeiten, zoals osteoporose, niet-AIDS maligniteiten en cardiovasculaire aandoeningen (HVZ). Deze co-morbiditeiten zijn in verband gebracht met aanhoudende ontsteking en aanhoudend verhoogde serumspiegels van pro-inflammatoire cytokines die een verouderend fenotype nabootsen dat bekend staat als "ontstekingsveroudering". Zowel bij hiv+-personen van middelbare leeftijd als bij oudere hiv-seronegatieve volwassenen wordt ontstekingsveroudering in verband gebracht met een beperkter T-celrepertoire en een verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit. Bij HIV-infectie wordt aangenomen dat ontstekingsveroudering in stand wordt gehouden (a) door de constante antigeenbelasting die wordt opgelegd door HIV en andere chronische virale co-pathogenen, zoals cytomegalovirus (CMV), en (b) door HIV-geïnduceerde verstoring van het darmepitheel integriteit met daaropvolgende translocatie van darmmicroflora in de systemische circulatie. Onze hypothese is dat ontstekingsveroudering verantwoordelijk is voor de voortijdige veroudering van het immuunsysteem die gepaard gaat met HIV-infectie bij ouder wordende individuen. Immuunsenescentie, gekenmerkt door verminderde replicatiecapaciteit, is waargenomen bij personen van middelbare leeftijd die werden behandeld met zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) die immuunherstel en niet-detecteerbare virale ladingen bereikten. Senescente cellen worden gekenmerkt door de afwezigheid van de oppervlaktemarker CD28, en in gevorderde senescentie brengen ze CD57 tot expressie (CD28-/CD57+ fenotype). Omdat voortijdige senescentie leidt tot verlies van anti-HIV-cel-gemedieerde immuunresponsen en versnelde HIV-ziekteprogressie, is er een dringende behoefte om nieuwe behandelingsstrategieën te testen om ontstekingsveroudering en daaropvolgende immuunsenescentie te verminderen.

Visolie kan een effectieve behandelingsoptie zijn om HIV-gerelateerde ontstekingsveroudering te verminderen. Koudwatervissen zijn rijk aan omega-3 sterk onverzadigde vetzuren (HUFA), eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA), die ontstekingsremmende effecten hebben. Wanneer ze worden geconsumeerd als vis- of visoliesupplementen, vervangen EPA en DHA arachidonzuur in celmembranen en remmen ze de synthese van pro-inflammatoire arachidonzuurmetabolieten, zoals prostaglandinen en leukotriënen. Bovendien hebben dier- en in-vitro-onderzoeken aangetoond dat EPA en DHA de regeneratie stimuleren van het darmslijmvlies dat is beschadigd door methotrexaat16, IL-4 en experimentele colitis ulcerosa. Toch zijn er tot op heden geen studies uitgevoerd naar de effecten van visolie op het verminderen van hiv-gerelateerde ontstekingsveroudering en het omkeren van immuunveroudering.

Het doel van deze studie is om de veiligheid te onderzoeken en de effectgrootte van visolie te schatten om parameters van ontstekingsveroudering en immuunveroudering bij HIV+ oudere volwassenen te moduleren. Deelnemers krijgen gedurende 12 weken ofwel 1,6 gram omega-3-vetzuren (800 mg EPA, 600 mg DHA, 200 mg andere omega-3-vetzuren) of placebo. We verwachten na 12 weken een vermindering te vinden in ontstekingsmarkers en het percentage CD8+ en CD4+ T-lymfocyten dat een verouderend fenotype vertoont in de visolieconditie, maar niet in de controleconditie. We verwachten geen verschil te vinden tussen de condities op de veiligheidsparameters op 4 en 12 weken.

De specifieke doelen zijn:

Doel 1. Om de veiligheid van de visolieconditie te beoordelen door deze te vergelijken met de controleconditie na 4 en 12 weken, controle voor covariaten (demografie, levensstijl, medicatie waaronder HAART, therapietrouw van visoliesupplementen, bijkomende ziekten), op

1. HIV-ziekteparameters (CD4+ T-celtellingen en HIV-RNA-niveaus)
2. Geneesmiddeltoxiciteit (leverfunctietesten en serumcreatinine)
3. Bijwerkingen (bijv. diarree, braken)

Doel 2. Schatten van de effectgrootte van de visolieconditie na 12 weken, gecontroleerd voor covariaten, door de volgende celoppervlakmoleculen en intracellulaire en oplosbare ontstekingsmarkers voor en na visolie te vergelijken

1. Markers van immuunsenescentie op CD8+ T-lymfocyten: percentage CD8+/CD28-T-lymfocyten, een fenotype van immuunsenescentie (primair resultaat); percentage CD8+/CD28-/CD57- T-lymfocyten (een intermediair senescent fenotype); percentage CD8+/CD28-/CD57+ T-lymfocyten (een terminaal gedifferentieerd senescent fenotype)
2. Markers van immuunsenescentie op CD4+ T-lymfocyten: percentage CD4+/CD28-T-lymfocyten; percentage CD4+/CD28-/CD57- T-lymfocyten; percentage CD4+/CD28-/CD57+ T-lymfocyten
3. Markers van ontsteking: hsCRP in plasma en intracellulaire concentraties van TNF-alfa, IL-6 en gamma-IFN

Doel 3: Schatten van de effectgrootte van de visolieconditie na 12 weken op de darmpermeabiliteit, gecontroleerd voor covariaten, door de volgende indirecte markers van darmpermeabiliteit voor en na visolie te vergelijken

1. Endotoxine
2. Oplosbare muis CD14
3. Endotoxine-bindend antilichaam
4. Lipopolysaccharide bindend eiwit