Рыбий жир при ВИЧ-ассоциированном воспалительном старении и иммунном старении

Благодаря достижениям в лечении число людей старше 50 лет, живущих с ВИЧ/СПИДом в Соединенных Штатах (США), неуклонно растет. Афроамериканцы (АА) составляют непропорционально большое число случаев ВИЧ/СПИДа в этой возрастной группе, при этом уровень инфицирования в 12 раз выше, чем среди белых (51,7 на 100 000 по сравнению с 4,2 на 100 000). Ограниченные данные свидетельствуют о том, что более старые ВИЧ-положительные АА характеризуются различиями в состоянии здоровья. Одно когортное исследование пожилых людей, в основном меньшинства ВИЧ+ (N = 121, AA = 83%; средний возраст = 54 года), показало, что у 34% был метаболический синдром, а у 50% оценка сердечного риска Framingham > 10%. У ВИЧ-позитивных пожилых людей всех рас преждевременно появляются другие связанные с возрастом сопутствующие заболевания, такие как остеопороз, злокачественные новообразования, не связанные со СПИДом, и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Эти сопутствующие заболевания были связаны с персистирующим воспалением и постоянно повышенными уровнями провоспалительных цитокинов в сыворотке, которые имитируют фенотип старения, известный как «воспалительное старение». Как у ВИЧ-положительных людей среднего возраста, так и у пожилых ВИЧ-серонегативных взрослых воспалительное старение связано с более ограниченным репертуаром Т-клеток и повышенным риском заболеваемости и смертности. Предполагается, что при ВИЧ-инфекции воспалительное старение поддерживается (а) постоянным антигенным бременем, вызванным ВИЧ и другими хроническими вирусными сопутствующими патогенами, такими как цитомегаловирус (ЦМВ), и (б) вызванным ВИЧ разрушением кишечного эпителия. целостности с последующей транслокацией кишечной микрофлоры в большой круг кровообращения. Наша гипотеза состоит в том, что воспалительное старение ответственно за преждевременное иммунное старение, связанное с ВИЧ-инфекцией у стареющих людей. Иммунное старение, характеризующееся снижением репликативной способности, наблюдается у лиц среднего возраста, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), у которых достигается восстановление иммунитета и неопределяемая вирусная нагрузка. Стареющие клетки характеризуются отсутствием поверхностного маркера CD28, а в позднем старении экспрессируют CD57 (фенотип CD28-/CD57+). Поскольку преждевременное старение приводит к потере анти-ВИЧ-клеточно-опосредованного иммунного ответа и ускоренному прогрессированию ВИЧ-инфекции, существует острая необходимость в тестировании новых стратегий лечения для уменьшения воспалительного старения и последующего иммунного старения.

Рыбий жир может быть эффективным вариантом лечения для уменьшения воспалительного старения, связанного с ВИЧ. Холодноводная рыба богата высоконенасыщенными жирными кислотами омега-3 (HUFA), эйкозапентаеновой кислотой (EPA) и докозагексаеновой кислотой (DHA), которые обладают противовоспалительным действием. При употреблении в виде добавок с рыбой или рыбьим жиром ЭПК и ДГК заменяют арахидоновую кислоту в клеточных мембранах и ингибируют синтез провоспалительных метаболитов арахидоновой кислоты, таких как простагландины и лейкотриены. Кроме того, исследования на животных и в лабораторных условиях показали, что ЭПК и ДГК стимулируют регенерацию слизистой оболочки кишечника, поврежденной метотрексатом16, ИЛ-4 и экспериментальным язвенным колитом. Тем не менее, на сегодняшний день не было проведено никаких исследований о влиянии рыбьего жира на снижение воспалительного старения, связанного с ВИЧ, и обращение вспять иммунного старения.

Целью этого исследования является изучение безопасности и оценка размера эффекта рыбьего жира для модуляции параметров воспалительного старения и иммунного старения у ВИЧ-позитивных пожилых людей. Участники будут получать либо 1,6 грамма омега-3 жирных кислот (800 мг EPA, 600 мг DHA, 200 мг других омега-3 жирных кислот), либо плацебо в течение 12 недель. Мы ожидаем обнаружить снижение воспалительных маркеров и процентного содержания CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов, которые проявляют стареющий фенотип в условиях рыбьего жира, но не в контрольных условиях, через 12 недель. Мы ожидаем, что не обнаружим разницы между условиями по параметрам безопасности в 4 и 12 недель.

Конкретные цели:

Цель 1. Оценить безопасность состояния рыбьего жира, сравнив его с контрольным состоянием через 4 и 12 недель, контролируя ковариаты (демографические данные, образ жизни, лекарства, включая ВААРТ, приверженность к приему добавок с рыбьим жиром, интеркуррентные заболевания), на

1. Параметры ВИЧ-инфекции (количество CD4+ Т-клеток и уровни РНК ВИЧ)
2. Лекарственная токсичность (функциональные пробы печени и креатинин сыворотки)
3. Нежелательные явления (например, диарея, рвота)

Цель 2. Оценить размер эффекта состояния рыбьего жира через 12 недель, контролируя ковариаты, путем сравнения следующих молекул клеточной поверхности и внутриклеточных и растворимых воспалительных маркеров до и после приема рыбьего жира.

1. Маркеры иммунного старения на CD8+ Т-лимфоцитах: процент CD8+/CD28- Т-лимфоцитов, фенотип иммунного старения (первичный результат); процент CD8+/CD28-/CD57- Т-лимфоцитов (промежуточный старческий фенотип); процент CD8+/CD28-/CD57+ Т-лимфоцитов (терминально дифференцированный старческий фенотип)
2. Маркеры иммунного старения на CD4+ Т-лимфоцитах: процент CD4+/CD28- Т-лимфоцитов; процент CD4+/CD28-/CD57- Т-лимфоцитов; процент CD4+/CD28-/CD57+ Т-лимфоцитов
3. Маркеры воспаления: вчСРБ плазмы и внутриклеточные концентрации ФНО-альфа, ИЛ-6 и гамма-ИФН.

Цель 3: Оценить размер эффекта состояния рыбьего жира через 12 недель на проницаемость кишечника, контролируя ковариаты, путем сравнения следующих косвенных маркеров проницаемости кишечника до и после приема рыбьего жира.

1. Эндотоксин
2. Растворимый мышиный CD14
3. Эндотоксин-связывающее антитело
4. Липополисахарид-связывающий белок