Olio di pesce per invecchiamento infiammatorio correlato all'HIV e senescenza immunitaria

Grazie ai progressi nel trattamento, il numero di persone > 50 anni che convivono con l'HIV/AIDS negli Stati Uniti (USA) è costantemente aumentato. Gli afroamericani (AA) rappresentano un numero sproporzionato di casi di HIV/AIDS in questa fascia di età, con tassi di infezione 12 volte superiori rispetto ai bianchi (51,7 per 100.000 rispetto a 4,2 per 100.000). Dati limitati suggeriscono che gli anziani HIV+ AA sono caratterizzati da disparità nello stato di salute. Uno studio di coorte su persone sieropositive più anziane, in gran parte minoritarie (N=121, AA=83%; età media=54), ha rilevato che il 34% aveva la sindrome metabolica e il 50% aveva un punteggio di rischio cardiaco di Framingham > 10%. Gli anziani sieropositivi di tutte le razze mostrano un'insorgenza prematura di altre comorbilità associate all'età, come l'osteoporosi, i tumori maligni non AIDS e le malattie cardiovascolari (CVD). Queste comorbilità sono state collegate a un'infiammazione persistente e a livelli sierici persistentemente elevati di citochine proinfiammatorie che imitano un fenotipo di invecchiamento noto come "inflamm-invecchiamento". Sia nelle persone sieropositive di mezza età che negli adulti più anziani sieronegativi, l'invecchiamento infiammatorio è associato a repertori di cellule T più limitati e ad un aumentato rischio di morbilità e mortalità. Nell'infezione da HIV, si postula che l'invecchiamento dell'infiammazione sia mantenuto (a) dal carico antigenico costante imposto dall'HIV e da altri co-patogeni virali cronici, come il citomegalovirus (CMV), e (b) dall'interruzione indotta dall'HIV dell'epitelio intestinale integrità con successiva traslocazione della microflora intestinale nella circolazione sistemica. La nostra ipotesi è che l'inflamm-aging sia responsabile della prematura senescenza immunitaria associata all'infezione da HIV negli individui anziani. La senescenza immunitaria, caratterizzata da ridotta capacità replicativa, è stata osservata in persone di mezza età trattate con terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) che raggiungono la ricostituzione immunitaria e cariche virali non rilevabili. Le cellule senescenti sono caratterizzate dall'assenza del marcatore di superficie CD28, e nella senescenza avanzata esprimono CD57 (fenotipo CD28-/CD57+). Poiché la senescenza prematura porta alla perdita delle risposte immunitarie cellulo-mediate anti-HIV e all'accelerazione della progressione della malattia da HIV, è urgente testare nuove strategie terapeutiche per ridurre l'invecchiamento infiammatorio e la conseguente senescenza immunitaria.

L'olio di pesce può essere un'opzione terapeutica efficace per ridurre l'invecchiamento infiammatorio correlato all'HIV. I pesci d'acqua fredda sono ricchi di acidi grassi altamente insaturi omega-3 (HUFA), acido eicosapentaenoico (EPA) e acido docosaesaenoico (DHA), che hanno effetti antinfiammatori. Se consumati come integratori di pesce o olio di pesce, EPA e DHA sostituiscono l'acido arachidonico nelle membrane cellulari e inibiscono la sintesi dei metaboliti proinfiammatori dell'acido arachidonico, come le prostaglandine e i leucotrieni. Inoltre, studi su animali e in vitro hanno dimostrato che EPA e DHA stimolano la rigenerazione della mucosa intestinale danneggiata da metotrexato, 16 IL-4 e colite ulcerosa sperimentale. Tuttavia, ad oggi, non sono stati condotti studi sugli effetti dell'olio di pesce per ridurre l'invecchiamento infiammato correlato all'HIV e invertire la senescenza immunitaria.

Lo scopo di questo studio è quello di esplorare la sicurezza e stimare la dimensione dell'effetto dell'olio di pesce per modulare i parametri dell'invecchiamento infiammatorio e della senescenza immunitaria negli anziani HIV+. I partecipanti riceveranno 1,6 grammi di acidi grassi omega-3 (800 mg di EPA, 600 mg di DHA, 200 mg di altri acidi grassi omega-3) o placebo per 12 settimane. Ci aspettiamo di trovare una riduzione dei marcatori infiammatori e della percentuale di linfociti T CD8+ e CD4+ che mostrano un fenotipo senescente nella condizione dell'olio di pesce, ma non nella condizione di controllo, a 12 settimane. Non ci aspettiamo di trovare alcuna differenza tra le condizioni sui parametri di sicurezza a 4 e 12 settimane.

Le finalità specifiche sono:

Obiettivo 1. Per valutare la sicurezza della condizione dell'olio di pesce confrontandola con la condizione di controllo a 4 e 12 settimane, controllando le covariate (dati demografici, stile di vita, farmaci tra cui HAART, aderenza al supplemento di olio di pesce, malattie intercorrenti), su

1. Parametri della malattia da HIV (conta delle cellule T CD4+ e livelli di HIV RNA)
2. Tossicità da farmaci (test di funzionalità epatica e creatinina sierica)
3. Eventi avversi (ad es. Diarrea, vomito)

Obiettivo 2. Stimare la dimensione dell'effetto della condizione dell'olio di pesce a 12 settimane, controllando le covariate, confrontando le seguenti molecole di superficie cellulare e marcatori infiammatori intracellulari e solubili prima e dopo l'olio di pesce

1. Marcatori di senescenza immunitaria sui linfociti T CD8+: percentuale di linfociti T CD8+/CD28-, un fenotipo di senescenza immunitaria (outcome primario); percentuale di linfociti T CD8+/CD28-/CD57- (un fenotipo senescente intermedio); percentuale di linfociti T CD8+/CD28-/CD57+ (un fenotipo senescente a differenziazione terminale)
2. Marcatori di senescenza immunitaria sui linfociti T CD4+: percentuale di linfociti T CD4+/CD28-; percentuale di linfociti T CD4+/CD28-/CD57-; percentuale di linfociti T CD4+/CD28-/CD57+
3. Marcatori di infiammazione: plasma hsCRP e concentrazioni intracellulari di TNF-alfa, IL-6 e gamma IFN

Obiettivo 3: stimare la dimensione dell'effetto della condizione dell'olio di pesce a 12 settimane sulla permeabilità intestinale, controllando le covariate, confrontando i seguenti marcatori indiretti di permeabilità intestinale prima e dopo l'olio di pesce

1. Endotossina
2. Topo solubile CD14
3. Anticorpo legante l'endotossina
4. Proteina legante i lipopolisaccaridi