Fischöl für HIV-bedingte Entzündungsalterung und Immunseneszenz

Aufgrund von Behandlungsfortschritten hat die Zahl der Personen > 50 Jahre, die mit HIV/AIDS in den Vereinigten Staaten (USA) leben, stetig zugenommen. Afroamerikaner (AA) stellen in dieser Altersgruppe eine überproportionale Zahl von HIV/AIDS-Fällen dar, mit 12-mal höheren Infektionsraten als bei Weißen (51,7 pro 100.000 im Vergleich zu 4,2 pro 100.000). Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass ältere HIV+ AA durch einen unterschiedlichen Gesundheitszustand gekennzeichnet sind. Eine Kohortenstudie mit älteren HIV+-Personen, die überwiegend einer Minderheit angehörten (N=121, AA=83 %; Durchschnittsalter=54), ergab, dass 34 % ein metabolisches Syndrom und 50 % einen Framingham Cardiac Risk-Score > 10 % aufwiesen. Ältere HIV+-Erwachsene aller Rassen zeigen einen vorzeitigen Beginn anderer altersassoziierter Komorbiditäten wie Osteoporose, bösartige Nicht-AIDS-Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD). Diese Komorbiditäten wurden mit anhaltenden Entzündungen und anhaltend erhöhten Serumspiegeln proinflammatorischer Zytokine in Verbindung gebracht, die einen Alterungsphänotyp nachahmen, der als „Inflamm-Aging“ bekannt ist. Sowohl bei HIV-positiven Personen mittleren Alters als auch bei älteren HIV-seronegativen Erwachsenen ist die Entzündungsalterung mit einem eingeschränkteren T-Zell-Repertoire und einem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verbunden. Bei einer HIV-Infektion wird postuliert, dass die Entzündungsalterung (a) durch die konstante Antigenbelastung durch HIV und andere chronische virale Co-Pathogene, wie Cytomegalovirus (CMV), und (b) durch HIV-induzierte Störung des Darmepithels aufrechterhalten wird Integrität mit anschließender Translokation der Darmflora in den systemischen Kreislauf. Unsere Hypothese ist, dass die Entzündungsalterung für die vorzeitige Immunseneszenz verantwortlich ist, die mit der HIV-Infektion bei alternden Personen verbunden ist. Bei Personen mittleren Alters, die mit einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) behandelt wurden und eine Immunrekonstitution und eine nicht nachweisbare Viruslast erreichten, wurde eine Immunseneszenz beobachtet, die durch eine verminderte Replikationsfähigkeit gekennzeichnet ist. Seneszente Zellen sind durch das Fehlen des Oberflächenmarkers CD28 gekennzeichnet und exprimieren in fortgeschrittener Seneszenz CD57 (CD28-/CD57+-Phänotyp). Da eine vorzeitige Seneszenz zum Verlust der durch Anti-HIV-Zellen vermittelten Immunantworten und zu einem beschleunigten Fortschreiten der HIV-Erkrankung führt, müssen dringend neue Behandlungsstrategien getestet werden, um die Entzündungsalterung und die nachfolgende Immunseneszenz zu reduzieren.

Fischöl kann eine wirksame Behandlungsoption zur Verringerung der HIV-bedingten Entzündungsalterung sein. Kaltwasserfische sind reich an den hochungesättigten Omega-3-Fettsäuren (HUFA) Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA), die entzündungshemmend wirken. Beim Verzehr als Fisch- oder Fischölergänzung ersetzen EPA und DHA die Arachidonsäure in den Zellmembranen und hemmen die Synthese von proinflammatorischen Arachidonsäure-Metaboliten wie Prostaglandinen und Leukotrienen. Darüber hinaus haben Tier- und In-vitro-Studien gezeigt, dass EPA und DHA die Regeneration von durch Methotrexat, 16 IL-4 und experimenteller Colitis ulcerosa geschädigter Darmschleimhaut stimulieren. Bisher wurden jedoch keine Studien zu den Auswirkungen von Fischöl zur Verringerung der HIV-bedingten Entzündungsalterung und zur Umkehrung der Immunseneszenz durchgeführt.

Der Zweck dieser Studie ist es, die Sicherheit zu untersuchen und die Effektgröße von Fischöl zur Modulation von Parametern der Entzündungsalterung und Immunseneszenz bei älteren Erwachsenen mit HIV zu untersuchen. Die Teilnehmer erhalten 12 Wochen lang entweder 1,6 Gramm Omega-3-Fettsäuren (800 mg EPA, 600 mg DHA, 200 mg andere Omega-3-Fettsäuren) oder ein Placebo. Wir erwarten nach 12 Wochen eine Verringerung der Entzündungsmarker und des Prozentsatzes von CD8+- und CD4+-T-Lymphozyten, die einen seneszenten Phänotyp aufweisen, im Fischölzustand, aber nicht im Kontrollzustand. Wir erwarten, keinen Unterschied zwischen den Bedingungen der Sicherheitsparameter nach 4 und 12 Wochen zu finden.

Die konkreten Ziele sind:

Ziel 1. Bewertung der Sicherheit des Fischölzustands durch Vergleich mit dem Kontrollzustand nach 4 und 12 Wochen, Kontrolle auf Kovariaten (Demografie, Lebensstil, Medikamente einschließlich HAART, Einhaltung von Fischölergänzungen, interkurrente Erkrankungen).

1. HIV-Krankheitsparameter (CD4+ T-Zellzahlen und HIV-RNA-Spiegel)
2. Arzneimitteltoxizität (Leberfunktionstests und Serumkreatinin)
3. Nebenwirkungen (z. B. Durchfall, Erbrechen)

Ziel 2. Schätzung der Effektgröße des Fischölzustands nach 12 Wochen, Kontrolle für Kovariaten, durch Vergleich der folgenden Zelloberflächenmoleküle und intrazellulären und löslichen Entzündungsmarker vor und nach Fischöl

1. Marker der Immunseneszenz auf CD8+-T-Lymphozyten: Prozentsatz von CD8+/CD28-T-Lymphozyten, einem Phänotyp der Immunseneszenz (primäres Ergebnis); Prozentsatz von CD8+/CD28-/CD57-T-Lymphozyten (ein intermediärer seneszenter Phänotyp); Prozentsatz von CD8+/CD28-/CD57+ T-Lymphozyten (ein terminal differenzierter seneszenter Phänotyp)
2. Marker der Immunseneszenz auf CD4+ T-Lymphozyten: Anteil CD4+/CD28- T-Lymphozyten; Prozentsatz von CD4+/CD28-/CD57-T-Lymphozyten; Prozentsatz von CD4+/CD28-/CD57+ T-Lymphozyten
3. Entzündungsmarker: Plasma-hsCRP und intrazelluläre Konzentrationen von TNF-alpha, IL-6 und gamma-IFN

Ziel 3: Abschätzung der Effektstärke des Fischölzustands nach 12 Wochen auf die Darmpermeabilität unter Kontrolle der Kovariaten durch Vergleich der folgenden indirekten Marker der Darmpermeabilität vor und nach Fischöl

1. Endotoxin
2. Lösliches Maus-CD14
3. Endotoxin-bindender Antikörper
4. Lipopolysaccharid-bindendes Protein