Fiskolja för HIV-relaterat inflammationsåldrande och immunförsvar

På grund av framsteg i behandlingen har antalet personer > 50 år som lever med hiv/aids i USA (USA) stadigt ökat. Afroamerikaner (AA) representerar ett oproportionerligt antal hiv/aids-fall i denna åldersgrupp, med infektionsfrekvensen 12 gånger högre än bland vita (51,7 per 100 000 jämfört med 4,2 per 100 000). Begränsade data tyder på att äldre HIV+ AA kännetecknas av skillnader i hälsostatus. En kohortstudie av äldre, till stor del hiv+-personer i minoritet (N=121, AA=83%; medelålder=54), fann att 34% hade metabolt syndrom och 50% hade en Framingham Cardiac Risk-poäng > 10%. HIV+ äldre vuxna av alla raser visar en för tidig debut av andra åldersrelaterade samsjukligheter, såsom osteoporos, icke-AIDS-maligniteter och hjärt-kärlsjukdom (CVD). Dessa komorbiditeter har kopplats till ihållande inflammation och ihållande förhöjda serumnivåer av proinflammatoriska cytokiner som efterliknar en åldrande fenotyp som kallas "inflammationsåldrande". Hos både medelålders HIV+-personer och äldre HIV-seronegativa vuxna är inflammationsåldrande associerat med mer begränsade T-cellsrepertoarer och ökad risk för sjuklighet och dödlighet. Vid HIV-infektion förutsätts att inflammatorisk åldrande upprätthålls (a) av den konstanta antigenbördan som påförs av HIV och andra kroniska virala ko-patogener, såsom cytomegalovirus (CMV), och (b) av HIV-inducerad störning av tarmepitel. integritet med efterföljande translokation av tarmmikrofloran till den systemiska cirkulationen. Vår hypotes är att inflammationsåldrande är ansvarigt för den för tidiga immunförsvaret associerad med HIV-infektion hos åldrande individer. Immunåldring, kännetecknad av minskad replikationsförmåga, har observerats hos medelålders personer som behandlats med högaktiv antiretroviral terapi (HAART) som uppnår immunrekonstitution och odetekterbar virusbelastning. Åldrande celler kännetecknas av frånvaron av ytmarkören CD28, och i avancerad senescens uttrycker CD57 (CD28-/CD57+ fenotyp). Eftersom för tidig åldrande leder till förlust av anti-HIV-cellmedierade immunsvar och accelererad HIV-sjukdomsprogression, finns det ett akut behov av att testa nya behandlingsstrategier för att minska inflammationsåldrande och efterföljande immunförsvar.

Fiskolja kan vara ett effektivt behandlingsalternativ för att minska HIV-relaterat inflammationsåldrande. Kalltvattenfiskar är rika på omega-3 mycket omättade fettsyror (HUFA), eikosapentaensyra (EPA) och dokosahexaensyra (DHA), som har antiinflammatoriska effekter. När de konsumeras som fisk- eller fiskoljetillskott ersätter EPA och DHA arakidonsyra i cellmembranen och hämmar syntesen av proinflammatoriska arakidonsyrametaboliter, såsom prostaglandiner och leukotriener. Dessutom har studier på djur och in vitro visat att EPA och DHA stimulerar regenerering av tarmslemhinnan skadad av metotrexat,16 IL-4 och experimentell ulcerös kolit. Ändå har hittills inga studier utförts på effekterna av fiskolja för att minska HIV-relaterat inflammationsåldrande och vända immunförsvaret.

Syftet med denna studie är att undersöka säkerheten och uppskatta effektstorleken av fiskolja för att modulera parametrar för inflammationsåldrande och åldrande immunförsvar hos HIV+ äldre vuxna. Deltagarna får antingen 1,6 gram omega-3-fettsyror (800 mg EPA, 600 mg DHA, 200 mg andra omega-3-fettsyror) eller placebo i 12 veckor. Vi förväntar oss att finna en minskning av inflammatoriska markörer och andelen CD8+ och CD4+ T-lymfocyter som uppvisar en åldrande fenotyp i fiskoljetillståndet, men inte i kontrolltillståndet, vid 12 veckor. Vi förväntar oss att inte hitta någon skillnad mellan förhållandena på säkerhetsparametrarna vid 4 och 12 veckor.

De specifika målen är:

Mål 1. För att bedöma säkerheten för fiskoljetillståndet genom att jämföra det med kontrolltillståndet vid 4 och 12 veckor, kontrollera för kovariater (demografi, livsstil, mediciner inklusive HAART, följsamhet till fiskoljetillskott, interkurrenta sjukdomar), på

1. HIV-sjukdomsparametrar (CD4+ T-cellantal och HIV RNA-nivåer)
2. Läkemedelstoxicitet (leverfunktionstester och serumkreatinin)
3. Biverkningar (t.ex. diarré, kräkningar)

Syfte 2. Att uppskatta effektstorleken av fiskoljetillståndet efter 12 veckor, kontrollera för kovariater, genom att jämföra följande cellytemolekyler och intracellulära och lösliga inflammatoriska markörer före och efter fiskolja

1. Markörer för immunåldring på CD8+ T-lymfocyter: procentandel av CD8+/CD28-T-lymfocyter, en fenotyp av immunåldring (primärt resultat); procent av CD8+/CD28-/CD57-T-lymfocyter (en intermediär senescent fenotyp); procentandel av CD8+/CD28-/CD57+ T-lymfocyter (en terminalt differentierad senescent fenotyp)
2. Markörer för immun senescens på CD4+ T-lymfocyter: procentandel av CD4+/CD28-T-lymfocyter; procentandel av CD4+/CD28-/CD57-T-lymfocyter; procent av CD4+/CD28-/CD57+ T-lymfocyter
3. Markörer för inflammation: plasma hsCRP och intracellulära koncentrationer av TNF-alfa, IL-6 och gamma IFN

Syfte 3: Att uppskatta effekten av fiskoljetillståndet vid 12 veckor på tarmens permeabilitet, kontrollera för kovariater, genom att jämföra följande indirekta markörer för tarmpermeabilitet före och efter fiskolja

1. Endotoxin
2. Löslig mus CD14
3. Endotoxinbindande antikropp
4. Lipopolysackaridbindande protein