Rybí olej proti zánětům souvisejícím s HIV a stárnutí imunity

Díky pokrokům v léčbě se počet osob starších 50 let, kteří žijí s HIV/AIDS, ve Spojených státech (USA) neustále zvyšuje. Afroameričané (AA) představují v této věkové skupině neúměrný počet případů HIV/AIDS, přičemž míra infekce je 12krát vyšší než u bělochů (51,7 na 100 000 ve srovnání s 4,2 na 100 000). Omezené údaje naznačují, že starší HIV+ AA se vyznačují rozdíly ve zdravotním stavu. Jedna kohortová studie starších, převážně menšinových HIV+ osob (N=121, AA=83%;průměrný věk=54), zjistila, že 34% mělo metabolický syndrom a 50% mělo skóre Framinghamského srdečního rizika > 10%. Starší dospělí HIV+ všech ras vykazují předčasný nástup dalších komorbidit souvisejících s věkem, jako je osteoporóza, malignity bez AIDS a kardiovaskulární onemocnění (CVD). Tyto komorbidity byly spojeny s přetrvávajícím zánětem a trvale zvýšenými hladinami prozánětlivých cytokinů v séru, které napodobují fenotyp stárnutí známý jako „stárnutí zánětu“. U HIV+ osob středního věku i u starších HIV séronegativních dospělých je zánětlivé stárnutí spojeno s omezenějším repertoárem T buněk a zvýšeným rizikem nemocnosti a mortality. U infekce HIV se předpokládá, že stárnutí zánětu je udržováno (a) neustálou antigenní zátěží způsobenou HIV a dalšími chronickými virovými kopatogeny, jako je cytomegalovirus (CMV), a (b) narušením střevního epitelu vyvolaným HIV. integritu s následnou translokací střevní mikroflóry do systémové cirkulace. Naše hypotéza je, že zánětlivé stárnutí je zodpovědné za předčasné stárnutí imunity spojené s infekcí HIV u stárnoucích jedinců. Imunitní stárnutí, charakterizované sníženou replikační kapacitou, bylo pozorováno u osob středního věku léčených vysoce aktivní antiretrovirovou terapií (HAART), kteří dosáhli imunitní rekonstituce a nedetekovatelné virové zátěže. Senescentní buňky jsou charakterizovány absencí povrchového markeru CD28 a v pokročilém senescenci exprimují CD57 (CD28-/CD57+ fenotyp). Protože předčasné stárnutí vede ke ztrátě imunitních reakcí zprostředkovaných buňkami HIV a zrychlené progresi onemocnění HIV, existuje naléhavá potřeba otestovat nové léčebné strategie ke snížení stárnutí zánětu a následného imunitního stárnutí.

Rybí olej může být účinnou léčebnou možností pro snížení zánětu souvisejícího s HIV. Studenovodní ryby jsou bohaté na omega-3 vysoce nenasycené mastné kyseliny (HUFA), kyselinu eikosapentaenovou (EPA) a kyselinu dokosahexaenovou (DHA), které mají protizánětlivé účinky. Při konzumaci jako doplňky z ryb nebo rybího tuku nahrazují EPA a DHA kyselinu arachidonovou v buněčných membránách a inhibují syntézu prozánětlivých metabolitů kyseliny arachidonové, jako jsou prostaglandiny a leukotrieny. Studie na zvířatech a in vitro navíc ukázaly, že EPA a DHA stimulují regeneraci střevní sliznice poškozené metotrexátem,16 IL-4 a experimentální ulcerózní kolitidou. Dosud však nebyly provedeny žádné studie o účincích rybího oleje na snížení zánětu souvisejícího s HIV a zvrácení imunitního stárnutí.

Účelem této studie je prozkoumat bezpečnost a odhadnout velikost účinku rybího oleje na modulaci parametrů stárnutí zánětu a imunitního stárnutí u HIV+ starších dospělých. Účastníci dostanou buď 1,6 gramu omega-3 mastných kyselin (800 mg EPA, 600 mg DHA, 200 mg jiných omega-3 mastných kyselin) nebo placebo po dobu 12 týdnů. Očekáváme, že po 12 týdnech nalezneme snížení zánětlivých markerů a procenta CD8+ a CD4+ T lymfocytů, které vykazují senescentní fenotyp ve stavu rybího tuku, ale ne v kontrolním stavu. Očekáváme, že nezjistíme žádný rozdíl mezi podmínkami týkajícími se bezpečnostních parametrů ve 4. a 12. týdnu.

Konkrétní cíle jsou:

Cíl 1. Posoudit bezpečnost stavu rybího tuku jeho porovnáním s kontrolním stavem po 4 a 12 týdnech, kontrola kovariát (demografie, životní styl, léky včetně HAART, dodržování doplňků stravy s rybím olejem, interkurentní onemocnění), na

1. Parametry onemocnění HIV (počet CD4+ T buněk a hladiny HIV RNA)
2. Léková toxicita (testy jaterních funkcí a sérový kreatinin)
3. Nežádoucí účinky (např. průjem, zvracení)

Cíl 2. Odhadnout velikost účinku stavu rybího oleje po 12 týdnech, kontrolovat kovariáty, porovnáním následujících molekul buněčného povrchu a intracelulárních a rozpustných zánětlivých markerů před a po rybím tuku

1. Markery imunitní senescence na CD8+ T lymfocytech: procento CD8+/CD28- T lymfocytů, fenotyp imunitního stárnutí (primární výsledek); procento CD8+/CD28-/CD57- T lymfocytů (střední senescentní fenotyp); procento CD8+/CD28-/CD57+ T lymfocytů (terminálně diferencovaný senescentní fenotyp)
2. Markery imunitní senescence na CD4+ T lymfocytech: procento CD4+/CD28- T lymfocytů; procento CD4+/CD28-/CD57- T lymfocytů; procento CD4+/CD28-/CD57+ T lymfocytů
3. Markery zánětu: plazmatický hsCRP a intracelulární koncentrace TNF-alfa, IL-6 a gama IFN

Cíl 3: Odhadnout velikost účinku stavu rybího tuku po 12 týdnech na propustnost střeva, kontrolovat kovariáty, porovnáním následujících nepřímých ukazatelů propustnosti střev před a po rybím tuku

1. endotoxin
2. Rozpustná myš CD14
3. Endotoxin vázající protilátka
4. Protein vázající lipopolysacharid