Huile de poisson pour le vieillissement inflammatoire et la sénescence immunitaire liés au VIH

En raison des progrès du traitement, le nombre de personnes de plus de 50 ans vivant avec le VIH/SIDA aux États-Unis (É.-U.) a régulièrement augmenté. Les Afro-Américains (AA) représentent un nombre disproportionné de cas de VIH/SIDA dans ce groupe d'âge, avec des taux d'infection 12 fois plus élevés que chez les Blancs (51,7 pour 100 000 contre 4,2 pour 100 000). Des données limitées suggèrent que les AA séropositifs plus âgés se caractérisent par des disparités en matière d'état de santé. Une étude de cohorte de personnes séropositives âgées, majoritairement minoritaires (N = 121, AA = 83 % ; âge moyen = 54), a révélé que 34 % avaient un syndrome métabolique et 50 % avaient un score de risque cardiaque de Framingham > 10 %. Les personnes âgées séropositives de toutes les races présentent une apparition prématurée d'autres comorbidités liées à l'âge, telles que l'ostéoporose, les tumeurs malignes non liées au sida et les maladies cardiovasculaires (MCV). Ces comorbidités ont été liées à une inflammation persistante et à des taux sériques constamment élevés de cytokines pro-inflammatoires qui imitent un phénotype de vieillissement connu sous le nom de « vieillissement inflammatoire ». Chez les personnes séropositives d'âge moyen et les adultes séronégatifs pour le VIH plus âgés, le vieillissement inflammatoire est associé à des répertoires de lymphocytes T plus limités et à un risque accru de morbidité et de mortalité. Dans l'infection par le VIH, on postule que le vieillissement inflammatoire est maintenu (a) par la charge antigénique constante imposée par le VIH et d'autres co-pathogènes viraux chroniques, tels que le cytomégalovirus (CMV), et (b) par la perturbation induite par le VIH de l'épithélium intestinal intégrité avec translocation ultérieure de la microflore intestinale dans la circulation systémique. Notre hypothèse est que le vieillissement inflammatoire est responsable de la sénescence immunitaire prématurée associée à l'infection par le VIH chez les personnes vieillissantes. Une sénescence immunitaire, caractérisée par une diminution de la capacité réplicative, a été observée chez des personnes d'âge moyen traitées par un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) qui atteignent une reconstitution immunitaire et des charges virales indétectables. Les cellules sénescentes sont caractérisées par l'absence du marqueur de surface CD28, et en sénescence avancée expriment CD57 (phénotype CD28-/CD57+). Étant donné que la sénescence prématurée entraîne une perte des réponses immunitaires à médiation cellulaire anti-VIH et une progression accélérée de la maladie à VIH, il est urgent de tester de nouvelles stratégies de traitement pour réduire le vieillissement inflammatoire et la sénescence immunitaire subséquente.

L'huile de poisson peut être une option de traitement efficace pour réduire le vieillissement inflammatoire lié au VIH. Les poissons d'eau froide sont riches en acides gras hautement insaturés oméga-3 (HUFA), en acide eicosapentaénoïque (EPA) et en acide docosahexaénoïque (DHA), qui ont des effets anti-inflammatoires. Lorsqu'ils sont consommés sous forme de suppléments de poisson ou d'huile de poisson, l'EPA et le DHA remplacent l'acide arachidonique dans les membranes cellulaires et inhibent la synthèse des métabolites pro-inflammatoires de l'acide arachidonique, tels que les prostaglandines et les leucotriènes. De plus, des études animales et in vitro ont montré que l'EPA et le DHA stimulent la régénération de la muqueuse intestinale endommagée par le méthotrexate,16 l'IL-4 et la colite ulcéreuse expérimentale. Pourtant, à ce jour, aucune étude n'a été menée sur les effets de l'huile de poisson pour réduire le vieillissement inflammatoire lié au VIH et inverser la sénescence immunitaire.

Le but de cette étude est d'explorer l'innocuité et d'estimer l'ampleur de l'effet de l'huile de poisson pour moduler les paramètres du vieillissement inflammatoire et de la sénescence immunitaire chez les personnes âgées séropositives. Les participants recevront soit 1,6 gramme d'acides gras oméga-3 (800 mg d'EPA, 600 mg de DHA, 200 mg d'autres acides gras oméga-3) ou un placebo pendant 12 semaines. Nous nous attendons à trouver une réduction des marqueurs inflammatoires et du pourcentage de lymphocytes T CD8+ et CD4+ qui présentent un phénotype sénescent dans la condition d'huile de poisson, mais pas dans la condition de contrôle, à 12 semaines. Nous nous attendons à ne trouver aucune différence entre les conditions sur les paramètres de sécurité à 4 et 12 semaines.

Les objectifs spécifiques sont :

Objectif 1. Évaluer l'innocuité de la condition d'huile de poisson en la comparant à la condition de contrôle à 4 et 12 semaines, en contrôlant les covariables (démographie, mode de vie, médicaments, y compris HAART, adhésion aux suppléments d'huile de poisson, maladies intercurrentes), sur

1. Paramètres de l'infection par le VIH (nombre de lymphocytes T CD4+ et taux d'ARN du VIH)
2. Toxicité médicamenteuse (tests de la fonction hépatique et créatinine sérique)
3. Événements indésirables (par exemple, diarrhée, vomissements)

Objectif 2. Estimer l'ampleur de l'effet de l'état de l'huile de poisson à 12 semaines, en contrôlant les covariables, en comparant les molécules de surface cellulaire suivantes et les marqueurs inflammatoires intracellulaires et solubles avant et après l'huile de poisson

1. Marqueurs de la sénescence immunitaire sur les lymphocytes T CD8+ : pourcentage de lymphocytes T CD8+/CD28-, un phénotype de la sénescence immunitaire (résultat principal) ; pourcentage de lymphocytes T CD8+/CD28-/CD57- (un phénotype sénescent intermédiaire) ; pourcentage de lymphocytes T CD8+/CD28-/CD57+ (un phénotype sénescent différencié en phase terminale)
2. Marqueurs de sénescence immunitaire sur lymphocytes T CD4+ : pourcentage de lymphocytes T CD4+/CD28- ; pourcentage de lymphocytes T CD4+/CD28-/CD57- ; pourcentage de lymphocytes T CD4+/CD28-/CD57+
3. Marqueurs de l'inflammation : hsCRP plasmatique et concentrations intracellulaires de TNF-alpha, IL-6 et gamma IFN

Objectif 3 : Estimer l'ampleur de l'effet de l'état de l'huile de poisson à 12 semaines sur la perméabilité intestinale, en contrôlant les covariables, en comparant les marqueurs indirects suivants de la perméabilité intestinale avant et après l'huile de poisson

1. Endotoxine
2. Souris soluble CD14
3. Anticorps de liaison aux endotoxines
4. Protéine de liaison aux lipopolysaccharides