Olej z ryb na starzenie się stanu zapalnego związanego z HIV i starzenie się odporności

Dzięki postępom w leczeniu liczba osób powyżej 50 roku życia żyjących z HIV/AIDS w Stanach Zjednoczonych (USA) stale rośnie. Afroamerykanie (AA) reprezentują nieproporcjonalną liczbę przypadków HIV/AIDS w tej grupie wiekowej, ze wskaźnikami infekcji 12 razy wyższymi niż wśród rasy białej (51,7 na 100 000 w porównaniu do 4,2 na 100 000). Ograniczone dane sugerują, że starsi AA HIV+ charakteryzują się dysproporcjami w stanie zdrowia. Jedno badanie kohortowe obejmujące starszych, w większości mniejszościowych osób zakażonych wirusem HIV (N=121, AA=83%; średni wiek=54), wykazało, że 34% miało zespół metaboliczny, a 50% miało wskaźnik ryzyka sercowego wg Framingham > 10%. Starsi dorośli HIV+ wszystkich ras wykazują przedwczesny początek innych chorób współistniejących związanych z wiekiem, takich jak osteoporoza, nowotwory inne niż AIDS i choroby sercowo-naczyniowe (CVD). Te choroby współistniejące zostały powiązane z uporczywym stanem zapalnym i uporczywie podwyższonym poziomem cytokin prozapalnych w surowicy, które naśladują fenotyp starzenia znany jako „starzenie się stanu zapalnego”. Zarówno u osób zakażonych wirusem HIV w średnim wieku, jak i starszych seronegatywnych osób dorosłych, starzenie się w stanie zapalnym wiąże się z bardziej ograniczonym repertuarem limfocytów T i zwiększonym ryzykiem zachorowalności i śmiertelności. Postuluje się, że w zakażeniu HIV starzenie się stanu zapalnego jest utrzymywane (a) przez stałe obciążenie antygenem narzucone przez HIV i inne przewlekłe współpatogeny wirusowe, takie jak wirus cytomegalii (CMV) oraz (b) przez wywołane przez HIV zaburzenie nabłonka jelitowego integralność z późniejszym przemieszczeniem mikroflory jelitowej do krążenia ogólnoustrojowego. Nasza hipoteza jest taka, że ​​​​starzenie się stanu zapalnego jest odpowiedzialne za przedwczesne starzenie się układu odpornościowego związane z zakażeniem wirusem HIV u starzejących się osób. Starzenie immunologiczne, charakteryzujące się zmniejszoną zdolnością do replikacji, obserwowano u osób w średnim wieku leczonych wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową (HAART), u których dochodzi do odtworzenia odporności i niewykrywalnego miana wirusa. Komórki starzejące się charakteryzują się brakiem markera powierzchniowego CD28, aw zaawansowanym starzeniu wykazują ekspresję CD57 (fenotyp CD28-/CD57+). Ponieważ przedwczesne starzenie się prowadzi do utraty odpowiedzi immunologicznej, w której pośredniczą komórki przeciw wirusowi HIV, i przyspieszenia postępu choroby HIV, istnieje pilna potrzeba przetestowania nowych strategii leczenia w celu zmniejszenia starzenia się stanu zapalnego i późniejszego starzenia się układu odpornościowego.

Olej z ryb może być skuteczną opcją terapeutyczną w celu zmniejszenia stanu zapalnego starzenia związanego z HIV. Ryby zimnowodne są bogate w wysoce nienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (HUFA), kwas eikozapentaenowy (EPA) i kwas dokozaheksaenowy (DHA), które mają działanie przeciwzapalne. Spożywane jako suplementy z ryb lub oleju rybiego, EPA i DHA zastępują kwas arachidonowy w błonach komórkowych i hamują syntezę prozapalnych metabolitów kwasu arachidonowego, takich jak prostaglandyny i leukotrieny. Ponadto badania na zwierzętach i in vitro wykazały, że EPA i DHA stymulują regenerację błony śluzowej jelit uszkodzonej przez metotreksat,16 IL-4 i eksperymentalne wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Jednak do tej pory nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących wpływu oleju z ryb na zmniejszenie starzenia się stanu zapalnego związanego z HIV i odwrócenie starzenia się układu odpornościowego.

Celem tego badania jest zbadanie bezpieczeństwa i oszacowanie wielkości wpływu oleju z ryb na modulację parametrów starzenia się w stanie zapalnym i starzenia się układu odpornościowego u starszych osób dorosłych zakażonych wirusem HIV. Uczestnicy będą otrzymywać 1,6 grama kwasów tłuszczowych omega-3 (800 mg EPA, 600 mg DHA, 200 mg innych kwasów tłuszczowych omega-3) lub placebo przez 12 tygodni. Oczekujemy zmniejszenia markerów zapalnych i odsetka limfocytów T CD8+ i CD4+, które wykazują starzejący się fenotyp w warunkach z olejem rybim, ale nie w warunkach kontrolnych, po 12 tygodniach. Oczekujemy, że nie znajdziemy żadnej różnicy między warunkami dotyczącymi parametrów bezpieczeństwa po 4 i 12 tygodniach.

Cele szczegółowe to:

Cel 1. Aby ocenić bezpieczeństwo stanu oleju z ryb, porównując go ze stanem kontrolnym po 4 i 12 tygodniach, kontrolując współzmienne (dane demograficzne, styl życia, leki, w tym HAART, przestrzeganie suplementacji oleju z ryb, choroby współistniejące), na

1. Parametry choroby HIV (liczba limfocytów T CD4+ i poziomy RNA HIV)
2. Toksyczność leków (testy czynnościowe wątroby i kreatynina w surowicy)
3. Zdarzenia niepożądane (np. biegunka, wymioty)

Cel 2. Oszacowanie wielkości efektu stanu oleju z ryb po 12 tygodniach, kontrolując współzmienne, porównując następujące cząsteczki powierzchniowe komórek oraz wewnątrzkomórkowe i rozpuszczalne markery stanu zapalnego przed i po oleju z ryb

1. Markery starzenia immunologicznego na limfocytach T CD8+: odsetek limfocytów T CD8+/CD28-, fenotyp starzenia immunologicznego (pierwotny wynik); odsetek limfocytów T CD8+/CD28-/CD57- (pośredni fenotyp starzejący się); odsetek limfocytów T CD8+/CD28-/CD57+ (końcowo zróżnicowany fenotyp starzejący się)
2. Markery starzenia immunologicznego na limfocytach T CD4+: odsetek limfocytów T CD4+/CD28-; odsetek limfocytów T CD4+/CD28-/CD57-; odsetek limfocytów T CD4+/CD28-/CD57+
3. Markery stanu zapalnego: hsCRP w osoczu i wewnątrzkomórkowe stężenia TNF-alfa, IL-6 i gamma IFN

Cel 3: Oszacowanie wielkości efektu wpływu oleju z ryb po 12 tygodniach na przepuszczalność jelit, kontrolując współzmienne, porównując następujące pośrednie wskaźniki przepuszczalności jelit przed i po oleju z ryb

1. Endotoksyna
2. Rozpuszczalna mysz CD14
3. Przeciwciało wiążące endotoksyny
4. Białko wiążące lipopolisacharydy