Fiskeolie til HIV-relateret inflammationsældning og immunforældelse

På grund af fremskridt i behandlingen er antallet af personer > 50 år, der lever med hiv/aids i USA (USA), støt steget. Afroamerikanere (AA) repræsenterer et uforholdsmæssigt stort antal HIV/AIDS-tilfælde i denne aldersgruppe, med infektionsrater 12 gange højere end blandt hvide (51,7 pr. 100.000 sammenlignet med 4,2 pr. 100.000). Begrænsede data tyder på, at ældre HIV+ AA er karakteriseret ved uligheder i sundhedstilstanden. En kohorteundersøgelse af ældre HIV+-personer (N=121, AA=83%; middelalder=54) viste, at 34% havde metabolisk syndrom og 50% havde en Framingham Cardiac Risk-score > 10%. HIV+ ældre voksne af alle racer viser en for tidlig indtræden af ​​andre aldersrelaterede komorbiditeter, såsom osteoporose, ikke-AIDS maligniteter og hjerte-kar-sygdomme (CVD). Disse komorbiditeter er blevet forbundet med vedvarende inflammation og vedvarende forhøjede serumniveauer af proinflammatoriske cytokiner, der efterligner en aldrende fænotype kendt som "inflamm-aldring." Hos både midaldrende HIV+-personer og ældre HIV-seronegative voksne er inflammationsældning forbundet med mere begrænsede T-cellerepertoirer og øget risiko for morbiditet og dødelighed. Ved HIV-infektion postuleres inflammationsældning at blive opretholdt (a) af den konstante antigenbyrde, der pålægges af HIV og andre kroniske virale co-patogener, såsom cytomegalovirus (CMV), og (b) af HIV-induceret forstyrrelse af tarmepitel. integritet med efterfølgende translokation af tarmmikroflora til det systemiske kredsløb. Vores hypotese er, at inflammationsældning er ansvarlig for den for tidlige immunforsvar forbundet med HIV-infektion hos aldrende individer. Immun ældning, karakteriseret ved nedsat replikativ kapacitet, er blevet observeret hos midaldrende personer behandlet med højaktiv antiretroviral terapi (HAART), som opnår immunrekonstitution og uopdagelig viral belastning. Ældrende celler er karakteriseret ved fravær af overflademarkøren CD28, og i fremskreden alderdom udtrykker CD57 (CD28-/CD57+ fænotype). Fordi for tidlig alderdom fører til tab af anti-HIV-cellemedierede immunresponser og accelereret HIV-sygdomsprogression, er der et presserende behov for at teste nye behandlingsstrategier for at reducere inflammationsældning og efterfølgende immunforsvar.

Fiskeolie kan være en effektiv behandlingsmulighed til at reducere HIV-relateret betændelsesældning. Koldtvandsfisk er rige på omega-3 højt umættede fedtsyrer (HUFA), eicosapentaensyre (EPA) og docosahexaensyre (DHA), som har antiinflammatoriske virkninger. Når det indtages som fiske- eller fiskeolietilskud, erstatter EPA og DHA arachidonsyre i cellemembraner og hæmmer syntesen af ​​proinflammatoriske arachidonsyremetabolitter, såsom prostaglandiner og leukotriener. Desuden har dyre- og in vitro undersøgelser vist, at EPA og DHA stimulerer regenerering af tarmslimhinden beskadiget af methotrexat,16 IL-4 og eksperimentel colitis ulcerosa. Til dato er der dog ikke udført undersøgelser af fiskeolies virkninger for at reducere HIV-relateret inflammationsældning og vende immunforsvaret.

Formålet med denne undersøgelse er at udforske sikkerheden og estimere effektstørrelsen af ​​fiskeolie for at modulere parametre for inflammation-aldring og immun-aldring hos HIV+ ældre voksne. Deltagerne vil modtage enten 1,6 gram omega-3 fedtsyrer (800 mg EPA, 600 mg DHA, 200 mg andre omega-3 fedtsyrer) eller placebo i 12 uger. Vi forventer at finde en reduktion i inflammatoriske markører og procentdelen af ​​CD8+ og CD4+ T-lymfocytter, der udviser en senescerende fænotype i fiskeolietilstanden, men ikke i kontroltilstanden, efter 12 uger. Vi forventer ingen forskel mellem forholdene på sikkerhedsparametrene ved 4 og 12 uger.

De specifikke mål er:

Mål 1. For at vurdere sikkerheden af ​​fiskeolietilstanden ved at sammenligne den med kontroltilstanden efter 4 og 12 uger, kontrollere for kovariater (demografi, livsstil, medicin inklusive HAART, overholdelse af fiskeolietilskud, interkurrente sygdomme) på

1. HIV-sygdomsparametre (CD4+ T-celletal og HIV RNA-niveauer)
2. Lægemiddeltoksicitet (leverfunktionstest og serumkreatinin)
3. Bivirkninger (f.eks. diarré, opkastning)

Mål 2. At estimere effektstørrelsen af ​​fiskeolietilstanden efter 12 uger, kontrol for kovariater, ved at sammenligne følgende celleoverflademolekyler og intracellulære og opløselige inflammatoriske markører før og efter fiskeolie

1. Markører for immun ældning på CD8+ T-lymfocytter: procentdel af CD8+/CD28-T-lymfocytter, en fænotype af immun ældning (primært resultat); procentdel af CD8+/CD28-/CD57-T-lymfocytter (en mellemliggende senescerende fænotype); procentdel af CD8+/CD28-/CD57+ T-lymfocytter (en terminalt differentieret senescent fænotype)
2. Markører for immun ældning på CD4+ T-lymfocytter: procentdel af CD4+/CD28-T-lymfocytter; procentdel af CD4+/CD28-/CD57-T-lymfocytter; procent af CD4+/CD28-/CD57+ T-lymfocytter
3. Markører for inflammation: plasma hsCRP og intracellulære koncentrationer af TNF-alfa, IL-6 og gamma IFN

Mål 3: At estimere effektstørrelsen af ​​fiskeolietilstanden efter 12 uger på tarmens permeabilitet, kontrol for kovariater, ved at sammenligne følgende indirekte markører for tarmpermeabilitet før og efter fiskeolie

1. Endotoksin
2. Opløselig mus CD14
3. Endotoksin bindende antistof
4. Lipopolysaccharid bindende protein