Den kliniske utprøvingen av akupunkturforbehandling på PCOS (PCOSAPct)

1. Studieinnhold 1.1 Studiedesign Dette er en multisentrert, randomisert, klinisk studie. 1.2 Fagvalg og utelukkelse

I første omgang vil 384 PCOS-kvinner anovulatorisk infertilitet rekrutteres fra fire sykehus på fastlands-Kina: Institutt for tradisjonell kinesisk medisin i det første tilknyttede sykehuset ved Guangzhou Medical University, Gynekologisk avdeling i Xuzhou fødsels- og barnehelsesykehus, Reproduksjonsavdelingen i Dalian kommunale kvinner og Children's Medical Center, og Institutt for tradisjonell kinesisk medisin i Hexian memorial-tilknyttet sykehus ved Southern Medical University hvis de oppfyller inklusjonskriteriene og ikke har eksklusjonskriteriene. Kvalifiserte personer vil bli kontaktet og signere samtykkeskjemaet etter detaljert forklaring og rådgivning. Rekrutterte emner vil bli randomisert til en av to grupper:

Behandlingsgruppe: en 16 ukers akupunkturforbehandling etterfulgt av LE og kontrollgruppe: LE alene 1.3 Screeningbesøk 1.3.1 Innhente signert informert samtykke 1.3.2 Fullstendig fysisk undersøkelse Utfør fullstendig fysisk undersøkelse inkludert høyde, vekt, hofte- og midjemål. Høyde og vekt vil bli registrert til nærmeste henholdsvis 0,1 cm og 0,1 kg. Midje- og hofteomkrets vil bli registrert til nærmeste 1 cm. Og vurdering av hirsutisme ved Ferriamn Gallwey-score (FG), akne standard akne lesjoner, og bekkenundersøkelse med celleprøve eller TCT.

1.3.3 Utfør transvaginal ultralyd av livmor og eggstokker

1. Uterus, inkludert livmordimensjoner, endometrietykkelse og ekkotype, andre uterine abnormiteter, tilstedeværelse og størrelse av leiomyom vil bli oppnådd gjennom transvaginal ultralyd.
2. Eggstokker, inkludert eggstokkstørrelsen i tre dimensjoner, størrelsen på den største eggstokkfollikkelen/cysten og størrelsen på hver follikkel med en gjennomsnittlig diameter større enn 10 mm, og total antral follikkel (små follikler med gjennomsnittlig diameter < 10 mm) av hver eggstokken vil bli oppnådd gjennom transvaginal ultralyd.

1.3.4 Sjekk urin graviditetstest 1.3.5 Laboratorieundersøkelse

1. Serumnivåer av kjønnshormonsteroider inkludert blodfollikkelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH), østrogen (E2), prolaktin (PRL) og T, fritt testosteron, kjønnshormonbindende globulin (SHBG) og thyreoideastimulerende hormon ( TSH) vil bli evaluert på den andre dagen av den spontane menstruasjonen eller en abstinensblødning.
2. Fastende blod ble tatt for å bestemme undersøkelsen av metabolsk og sikkerhetsprofil, inkludert fastende blodsukker, insulin, C-peptid, HbA1c, triglyserider, totalkolesterol, høydensitetslipoprotein (HDL-C), lavdensitetslipoprotein (LDL-C), CBC-, nyre- og leverprofil.
3. Den orale glukosetoleransetesten (OGTT) med 75 g glukose vil bli utført i alle forsøkspersoner etter en faste over natten. Blodprøver vil bli tatt for å måle plasmaglukose og seruminsulin ved 0, 60 og 120 minutter under OGTT.

1.3.6 Fullstendige spørreskjemaer Livskvalitet vil bli vurdert av det korte skjemaet 36(SF-36), Chinese Quality of Life (ChiQOL), sovende spørreskjemaer og Polycystisk Ovary Syndrome Questionnaire (PCOS-QOL). Etterforskere vil også vurdere symptomer på angst og depresjon ved hjelp av spørreskjemaene Zung SAS og Zung SDS. Og fullfør kvantiseringstabellen for tradisjonell kinesisk medisin (TCM) syndromer om PCOS.

1.3.7 Utelukkelse av andre infertilitetsfaktorer hos paret. Sædanalysen av ektemannen og pasientens tubal åpenhet vil bli vurdert.

1.3.8 Rådgivning før unnfangelse Fyll ut spørreskjemaet over risikofaktorer for genetiske lidelser, TORCH-screening (toksoplasmose, røde hunder, cytomegalovirus og herpesvirus) og HIV-screening og resept på folsyre.

1.3.9 Seponering av gestagen Gi resept på gestagen for å indusere abstinensblødning, med instruksjoner om å begynne medisinering når kvalifikasjonen er bestemt.

1.4 Utgangsbesøk 1.4.1 Distribuere graviditetstest hjemme 1.4.2 Fordel folat 1.4.3 Distribuere samleie og menstruasjonsjournallogger 1.4.4 Ta blodprøve for depot og DNA Samle 20ml blod, og fordelt lagre 10ml blod etter serumseparasjon. Annet 10 ml blod er for bestemmelse av DNA.

1.5 Intervensjonsarmer

Kvalifiserte pasienter vil bli randomisert i en av de to armene:

Behandlingsgruppe: dvs. en 16 ukers akupunkturforbehandling etterfulgt av LE. Akupunkturbehandling vil starte på dag 3-5 etter en spontan menstruasjon eller etter en abstinensblødning etter gestagen. Alle forsøkspersoner vil bli bedt om å bruke prevensjon under den 16 uker lange akupunkturforbehandlingen. De vil få akupunkturbehandling tre ganger i uken. Hver behandlingsøkt varer i 30 minutter og kan skilles med et intervall på 1-3 dager, med maksimalt 48 behandlingsøkter i løpet av 16 uker. Etter 16 uker med akupunkturbehandling vil LE starte på dag 2-3 etter en spontan menstruasjon eller etter en abstinensblødning etter progestinadministrasjon. Forsøkspersonene vil bli instruert til å ha samleie med jevne mellomrom i løpet av syklusene.

Kontrollgruppe: d.v.s. LE alene. LE vil startes på dag 3-5 etter en spontan menstruasjon eller en abstinensblødning etter gestagen. Forsøkspersonene vil bli instruert til å ha samleie med jevne mellomrom i løpet av syklusene.

1.5.1 Akupunkturprotokoll Etterforskere baserer begrunnelsen for akupunkturprotokoller på vestlige medisinske teorier, og studieprotokollen følger CONSORT- og STRICTA-anbefalingene med detaljerte beskrivelser av behandlingen inkludert antall nåler som brukes, hvordan nåler vil bli stimulert (manuelle, elektriske), frekvens antall økter, og lengden på behandlingsperioden. Etterforskerne vil bruke faste akupunkturprotokoller.

Engangs, steriliserte engangsnåler laget av rustfritt stål, 0,25 x 30 mm og 0,30 x 40/50 mm (Hwoto, Suzhou Medical Appliance Fact. 215005 Suzhou, Kina) vil bli satt inn til en dybde på 15-35 mm i segmentale akupunkturpunkter lokalisert i mage- og benmuskler med innervasjoner som tilsvarer eggstokkene. To sett med akupunkturpunkter vil bli vekslet annenhver behandling. Det første settet består av unnfangelseskar (CV) 3, CV 12 og mage (ST) 29 bilateralt og i musklene over kneet, ST 34 og ST 33 bilateralt og under kneet, milt (SP) 6 og ST 36 . Nåler vil også bli plassert i ekstra segmentale akupunkturpunkter som ikke innerverer eggstokkene tykktarmen (LI) 4 bilateralt. Totalt 14 nåler vil bli plassert og alle vil bli stimulert manuelt ved å rotere nålen for å fremkalle nålefølelse (de qi) én gang når den settes inn. Følgende punkter vil bli koblet til en elektrisk stimulator (Export Abteilung, Schwa-Medico GmbH, Wetzlarer Str. 41-43; 35630 Ehringshausen): CV 3 til CV 12, ST 29 bilateral og ST34 til ST 33 bilateral. Stimulering gis som lavfrekvent EA på 2Hz, 0,3 ms pulslengde og med en intensitet justert for å produsere lokale muskelsammentrekninger uten smerte eller ubehag. Nåler som ikke er koblet til den elektriske stimulatoren vil bli manuelt stimulert for å fremkalle nålefølelse hvert 10. minutt, totalt 4 ganger. Det andre settet består av 14 nåler plassert i segmentale abdominalpunkter og stimulert elektrisk: ST 27 bilateralt, CV6 koblet til CV10; og benpunkter: SP10 koblet til et ikke-akupunkturpunkt plassert 6 cun proksimalt av patellas mediale kant (elektrisk stimulering), og SP 6 og lever (LR) 3 bilateralt (manuell stimulering). Ekstra segmentpunkter er perikardium (PC) 6 bilateralt (manuell stimulering).

1.5.2 Nåleinnføringsteknikk Nåleinnføringen skal være skånsom. Stram huden ved å trykke rundt området der nålen settes inn og før nålen forsiktig inn. Ikke gjør det for raskt, vær forsiktig.

1.5.3 Nåler og stimulering Nåler er til engangsbruk. Nålstørrelse: 0,25x30 mm eller 0,30 x 40 eller 0,30 x 50 mm. Velg nålelengde i forhold til pasientens BMI. Hvis pasienten har lav BMI og er tynn, bruk 0,25 x 30 mm nål. Hvis pasienten er overvektig, bruk 0,30 x 40 mm nåler. Overvektige pasienter, bruk nål med størrelsen 0,30 x 50 eller 75 mm. Innføringsdybden kan variere fra pasient til pasient. De bør plasseres med en dybde dyp nok til å nå muskel/fibrøst vev. Når nålen er satt inn, stimuler nålen forsiktig til de qi (nålsfølelse som reflekterer aktivering av sensoriske afferenter). Så snart de qi er nådd, sørg for at nålen ikke gjør vondt eller forårsaker smerte og ubehag.

Fest elektrodene i henhold til protokollen. Slå på stimulatoren (program 10) og øk intensiteten. Instruksjoner til pasienten: "Så høyt som mulig, men uten smerte eller ubehag". Ikke start med for intensiv stimulering. Etter 10 minutter, stimuler nåler uten strøm og spør om intensiteten på den elektriske stimuleringen er ok, eller om den bør økes/reduseres. Gjenta etter 20 minutter og igjen etter 30 minutter. Slå av stimulatoren og slipp pasienten.

1.5.4 Akupunkturbehandling

1. Registrer tid på dagen og akupunktørnavn når pasienten får akupunktur.
2. Legg merke til intensiteten av stimulering (mA). Det kan variere mellom de forskjellige elektrodene. Legg merke til rekkevidden f.eks. 1,2 - 3,0 mA.
3. Legg merke til andre hendelser som kan påvirke behandlingen (positive eller negative).
4. Legg merke til samtidige medisiner.
5. Samle menstruasjons- og samleiejournaler på slutten av hver syklus.
6. Sjekk uringraviditetstest før hver akupunkturbehandling. Hvis graviditetstesten er positiv, bør det ikke utføres akupunkturbehandling.

1.5.5 Letrozol Etter 16 uker med akupunktur forbehandling, vil pasientene i intervensjonsgruppen og pasientene i kontrollgruppen få LE (Femara, Novartis Pharmaceuticals), med start fra 2,5 mg daglig fra dag 2-3 i 5 dager etter en abstinensblødning. Deltakerne behandles i opptil 4 sykluser. Hvis pasienten er gravid, bør behandlingen avbrytes.

Hvis det er tegn på eggløsning (dvs. serumprogesteronnivået den 3. uken var høyere enn 3 ng/ml) eller forsinket en uke, vil denne dosen opprettholdes. Hos pasienter uten ovulatorisk respons vil dosen økes til LE 5 mg daglig i fem dager inntil LE 7,5 mg per dag i fem dager nås. Den samme LE-dosen vil fortsette i neste syklus hvis pasientene viser seg å ha eggløsning. Og den maksimale daglige dosen av LE er 7,5 mg (tre piller) daglig.

1.6 Overvåking og undersøkelse under behandlingen Og alle forsøkspersoner vil bli instruert til å ha samleie med jevne mellomrom under hele studieperioden. Den optimale frekvensen vil være en gang hver 2-3 dag. Uringraviditetstest vil bli sjekket før hver akupunkturbehandling av eggløsning. Og serumprogesteronnivåtest vil bli sjekket i det lokale laboratoriet på dagen den 3. uken av den første syklusen og hver uke i de tre siste syklusene.

Den transvaginale ultralydundersøkelsen vil finne sted i den forventede lutealfasen av syklusen, og vil i utgangspunktet bli planlagt 3 uker etter oppstart av medisinering, med et vindu på 4 dager på hver side av denne dagen (dvs. Dag 17-25, forutsatt at dag 3-medisinering starter, eller dag 19-27, forutsatt at dag 5 starter). Ultralyden inkluderer endometrietykkelsen og ekkogenisiteten, samt antall, størrelse og ekkogene egenskaper til follikler/cyster på eggstokken (inkludert en antral follikkeltelling).

Etterforskere kan avgjøre om pasientene får eggløsningsrespons basert på resultatene av serumprogesteronnivå og transvaginal ultralyd. Det vil være tre mulige scenarier: eggløsning, forsinkelse av eggløsning og ikke-eggløsning. 1) Eggløsning, dvs. serumprogesteronnivå den 3. uken var høyere enn 3 ng/ml, og ultralyd kan gi presumptive bevis på eggløsning. Sjekk uringraviditetstest for å utelukke graviditet og start med LE-tablett på dag 3-5 av menstruasjonen, og dosen som vil opprettholdes; 2) Eggløsningsforsinkelse, P<3 ng/ml, men ultralyden vil vise at det er tegn på follikkelutvikling, (dvs. en follikkel med gjennomsnittlig diameter ≥12 mm). Etterforskerne kan vente i en uke til og fortsette akupunkturbehandlingen. Sjekk uringraviditetstest for å utelukke graviditet og start med LE-tablett på dag 3-5 av menstruasjonen, og dosen som vil opprettholdes; 3) Ikke-eggløsning, P<3 ng/ml, og ultralyden vil ikke finne noen follikkel med gjennomsnittlig diameter ≥12 mm. Pasienten vil også få LE-tablett på dag 3-5 av syklusen, og hun vil bli instruert om å øke studiemedisinen med én tablett per dag i fem dager.

Hver menstruasjon bør registreres detaljert, inkludert dato, volum og varighet av menstruasjonen.

1.7 Slutt på forbehandlingsbesøk

1) Gjenta OGTT. 2) Samle menstruasjonsjournallogger. 1.8 Graviditetsbesøk (kun ved unnfangelse)

1. Fullfør forespørsel om uønskede hendelser.
2. Ta blod for serumkvantitative hCG-nivåer til ultralyden kan observere svangerskapssekkene (1500-2000IU/ml).
3. Utfør transvaginal ultralyd for antall svangerskapsposer, plassering, dimensjoner, tilstedeværelse og størrelse på fosterdeler, og dokumentasjon av visualisering av fosterets hjertebevegelse, dokumentasjon av eventuelle graviditetsrelaterte abnormiteter når hCG-nivåer eller kliniske manifestasjoner vises som graviditet.

1.9 Slutt på behandlingsbesøk

1. Utfør fysisk undersøkelse, inkludert vitale tegn, høyde, vekt, hofte- og midjemål samt gjentatte vurderinger av hirsutisme og akne etter avsluttet behandling eller graviditet.
2. Gjenta serumnivåene av kjønnshormonsteroider og metabolsk profil.
3. Gjenta OGTT.
4. Samle 20 ml blod, og fordelt lagre 10 ml blod etter serumseparasjon. Annet 10 ml blod er for bestemmelse av DNA.
5. Gjenta spørreskjemaer for QOL, søvn, angst/depresjon og kvantiseringstabellen til TCM.
6. Samle menstruasjons- og samleiejournaler.
7. Registrer bivirkninger og samtidige medisiner.
8. Tilrettelegge oppfølging av forsøkspersoner som har unnfanget og få utgitt journal for svangerskaps- og nyfødtjournal.

1.10 Oppfølgingsbesøk For de kvinnene som har et pågående svangerskap, vil det bli lagt til rette for å følge utfallet av svangerskapet ved slutten av første trimester og også etter fødsel eller svangerskapsavbrudd. Alle graviditeter (inkludert multipler) vil bli fulgt for å overvåke vekt, glukosetoleranse, blodtrykk og fostervekst og for å bestemme abortfrekvensen, komplikasjonsraten og svangerskapets utfall. Glukosetoleransen vil bli testet ved glukosescreeningstest med 75 g glukose utført i alle svangerskap ved 24-28 uker av svangerskapet. Pasienter vil bli informert om å varsle studiepersonell om utfallet av svangerskapet, og etterforskere vil få utlevert journalskjemaer fra behandlende leger for å få kopier av relevante medisinske journaler. Fødselsjournaler for både mor og nyfødte vil bli bedt om å bestemme fødselsvekt, svangerskapslengde og eventuell prenatal komplikasjon til mor eller neonatal komplikasjon til spedbarnet. Telefonkontakter vil bli igangsatt dersom pasienten ikke har kontaktet studiepersonell innen seks uker etter opprinnelig estimert fødselsdato.

Og etterforskere vil samle inn data om graviditetsutfall. Undersøkere vil spore resultatene til alle forsøkspersoner som har en positiv serumgraviditetsskjerm i løpet av denne studien. Undersøkere vil registrere biokjemiske graviditeter (definert som positive serum-graviditetsskjermer uten ultralyd-detekterte graviditeter), ektopiske graviditeter og alle intrauterine svangerskapstap både før og etter 20 uker, inkludert ubesvarte aborter, spontane aborter, elektive aborter, fosterdød og dødfødsler. Etterforskere vil gjennomgå graviditets- og fødselsjournaler til moren og fosteret for å fastslå neonatal sykelighet og dødelighet og tilstedeværelsen av fosteranomalier. Etterforskere vil trekke ut fra disse journalene samtidige medisinske og obstetriske tilstander, eksponeringsinformasjon om alle andre medisinske produkter som brukes, inkludert reseptbelagte produkter, reseptfrie (OTC)-produkter, kosttilskudd, vaksiner og medisinsk utstyr som kan settes inn eller implanteres. Etterforskere vil sende inn individuelle saksrapporter for alle medfødte anomalier, som vil bli ansett som en alvorlig bivirkning.

1.11 Sikkerhetsanalyse Bivirkninger vil bli kategorisert og prosentandelen av pasienter som opplever bivirkninger og alvorlige bivirkninger i løpet av behandlingsperioden vil bli dokumentert. Chi-kvadrat-tester vil bli utført for å undersøke forskjeller i andelen av totalt og kategorier av uønskede hendelser.

1.12 Statistiske tester Ett utvalg av Kolmogorov-Smirnov-testen vil bli brukt for å teste normalfordelingen av kontinuerlige variabler. Kontinuerlige variabler vil vises som gjennomsnitt ± standardavvik hvis de er normalfordelte eller som medianer med interkvartile områder hvis de ikke er normalfordelte. Statistisk sammenligning vil bli utført i henhold til intensjonen om å behandle med Students t-test, Mann-Whitney U-test og Wilcoxon signed ranks test for kontinuerlige variabler og med χ2 tester for kategoriske variabler der det er hensiktsmessig. Alle statistiske analyser av dataene vil bli utført ved bruk av SPSS-programmet versjon 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), og en P-verdi < 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant.