O ensaio clínico de pré-tratamento de acupuntura na SOP (PCOSAPct)

1. Conteúdo do estudo 1.1 Desenho do estudo Este é um ensaio clínico randomizado, multicêntrico. 1.2 Seleção e exclusão de sujeitos

Inicialmente, 384 mulheres com SOP com infertilidade anovulatória serão recrutadas em quatro hospitais na China continental: Departamento de Medicina Tradicional Chinesa no primeiro hospital afiliado da Guangzhou Medical University, Departamento de Ginecologia na maternidade e hospital infantil de Xuzhou, Departamento de Reprodução em Dalian Municipal Women e Children's Medical Center, e Departamento de Medicina Tradicional Chinesa no hospital afiliado ao memorial Hexian da Southern Medical University se atenderem aos critérios de inclusão e não tiverem os critérios de exclusão. Os indivíduos elegíveis serão abordados e assinarão o formulário de consentimento após explicação e aconselhamento detalhados. Os indivíduos recrutados serão randomizados para um dos dois grupos:

Grupo de tratamento: um pré-tratamento de acupuntura de 16 semanas seguido por LE e grupo de controle: LE sozinho 1.3 Visita de triagem 1.3.1 Obter consentimento informado assinado 1.3.2 Exame físico completo Realize um exame físico completo, incluindo altura, peso, quadril e medidas da cintura. A altura e o peso serão registrados com precisão de 0,1 cm e 0,1 kg, respectivamente. A circunferência da cintura e do quadril será registrada com precisão de 1 cm. E avaliação do hirsutismo pelo escore de Ferriamn Gallwey (FG), contagens padrão de lesões de acne e exame pélvico com exame de Papanicolaou ou TCT.

1.3.3 Realizar ultrassom transvaginal do útero e ovários

1. O útero, incluindo as dimensões uterinas, espessura endometrial e tipo de eco, outras anormalidades uterinas, presença e tamanho do leiomioma serão obtidos por meio de ultrassonografia transvaginal.
2. Ovários, incluindo o tamanho do ovário em três dimensões, o tamanho do maior folículo/cisto ovariano e o tamanho de todos os folículos com diâmetro médio superior a 10 mm e contagem total de folículos antrais (pequenos folículos com diâmetro médio < 10 mm) de cada ovário será obtido através de ultrassom transvaginal.

1.3.4 Verifique o teste de gravidez de urina 1.3.5 Exame laboratorial

1. Níveis séricos de esteróides hormonais sexuais, incluindo hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), estrogênio (E2), prolactina (PRL) e T, testosterona livre, globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG) e hormônio estimulante da tireoide ( TSH) será avaliado no segundo dia da menstruação espontânea ou sangramento de privação.
2. O sangue em jejum foi coletado para determinar o exame do perfil metabólico e de segurança, incluindo glicemia de jejum, insulina, peptídeo C, HbA1c, triglicerídeos, colesterol total, lipoproteína de alta densidade (HDL-C), lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), Hemograma, perfil renal e hepático.
3. O teste oral de tolerância à glicose (TOTG) com 75 g de glicose será realizado em todos os indivíduos após jejum noturno. Amostras de sangue serão obtidas para medir a glicose plasmática e insulina sérica em 0, 60 e 120 min durante o OGTT.

1.3.6 Questionários completos A qualidade de vida será avaliada pelo formulário curto 36 (SF-36), a Qualidade de Vida Chinesa (ChiQOL), questionários de sono e o Questionário da Síndrome dos Ovários Policísticos (PCOS-QOL). Os investigadores também avaliarão os sintomas de ansiedade e depressão pelos questionários Zung SAS e Zung SDS. E complete a tabela de quantização das síndromes da medicina tradicional chinesa (MTC) sobre SOP.

1.3.7 Exclusão de outros fatores de infertilidade do casal Será avaliada a análise do sêmen do marido e a permeabilidade tubária da paciente.

1.3.8 Aconselhamento pré-concepção Preencha o questionário de fatores de risco para doenças genéticas, triagem TORCH (toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus e vírus do herpes) e triagem de HIV e prescrição de ácido fólico.

1.3.9 Suspensão de progestágeno Forneça prescrição de progestágeno para induzir sangramento de privação, com instruções para iniciar a medicação assim que a elegibilidade for determinada.

1.4 Visita inicial 1.4.1 Distribuir teste de gravidez em casa 1.4.2 Distribuir folato 1.4.3 Distribuir registros de relações sexuais e diários menstruais 1.4.4 Coletar amostra de sangue para repositório e DNA Coletar 20ml de sangue e distribuir armazenar 10ml de sangue após a separação do soro. Outros 10ml de sangue são para determinação de DNA.

1.5 Braços de intervenção

Os pacientes elegíveis serão randomizados em um dos dois braços:

Grupo de tratamento: ou seja, um pré-tratamento de acupuntura de 16 semanas seguido de LE. O tratamento com acupuntura começará no dia 3-5 após um período espontâneo ou após um sangramento de privação após progesterona. Todos os indivíduos serão solicitados a usar contracepção durante o pré-tratamento de acupuntura de 16 semanas. Eles receberão tratamento de acupuntura três vezes por semana. Cada sessão de tratamento dura 30 minutos e pode ser separada por um intervalo de 1-3 dias, com um máximo de 48 sessões de tratamento durante 16 semanas. Após 16 semanas de tratamento com acupuntura, o LE começará no dia 2-3 após um período espontâneo ou após um sangramento de privação após a administração de progesterona. Os indivíduos serão instruídos a ter relações sexuais regularmente durante os ciclos.

Grupo de controle: ou seja LE sozinho. A LE será iniciada no dia 3-5 após um período espontâneo ou um sangramento de privação após progesterona. Os indivíduos serão instruídos a ter relações sexuais regularmente durante os ciclos.

1.5.1 Protocolo de acupuntura Os investigadores baseiam a lógica dos protocolos de acupuntura nas teorias médicas ocidentais e o protocolo do estudo segue as recomendações CONSORT e STRICTA com descrições detalhadas do tratamento, incluindo número de agulhas usadas, como as agulhas serão estimuladas (manual, elétrica), frequência de sessões e duração do período de tratamento. Os investigadores usarão protocolos fixos de acupuntura.

Agulhas esterilizadas descartáveis, de uso único, feitas de aço inoxidável, 0,25 x 30 mm e 0,30 x 40/50 mm (Hwoto, Suzhou Medical Appliance Fact. 215005 Suzhou, China) será inserido a uma profundidade de 15-35 mm em pontos de acupuntura segmentar localizados nos músculos abdominais e das pernas com inervações correspondentes aos ovários. Dois conjuntos de pontos de acupuntura serão alternados a cada segundo tratamento. O primeiro conjunto consiste no vaso de concepção (CV) 3, CV 12 e estômago (ST) 29 bilateralmente e nos músculos acima do joelho, ST 34 e ST 33 bilateralmente e abaixo do joelho, baço (SP) 6 e ST 36 . Agulhas também serão colocadas em pontos de acupuntura extra segmentares que não inervam os ovários do intestino grosso (LI) 4 bilateralmente. No total, 14 agulhas serão colocadas e todas serão estimuladas manualmente girando a agulha para evocar a sensação da agulha (de qi) uma vez quando inserida. Os seguintes pontos serão conectados a um estimulador elétrico (Export Abteilung, Schwa-Medico GmbH, Wetzlarer Str. 41-43; 35630 Ehringshausen): CV 3 a CV 12, ST 29 bilateral e ST34 a ST 33 bilateral. A estimulação é dada como EA de baixa frequência de 2 Hz, comprimento de pulso de 0,3 ms e com uma intensidade ajustada para produzir contrações musculares locais sem dor ou desconforto. As agulhas não conectadas ao estimulador elétrico serão estimuladas manualmente para evocar a sensação de agulha a cada 10 minutos, em um total de 4 vezes. O segundo conjunto consiste em 14 agulhas colocadas em pontos abdominais segmentares e estimuladas eletricamente: ST 27 bilateralmente, CV6 conectado a CV10; e pontos da perna: SP10 conectado a um ponto não-acupuntura localizado 6 cun proximal da borda medial da patela (estimulação elétrica), e SP 6 e fígado (LR) 3 bilateralmente (estimulação manual). Pontos extra segmentares são pericárdio (PC) 6 bilateralmente (estimulação manual).

1.5.2 Técnica de inserção da agulha A inserção da agulha deve ser suave. Aperte a pele pressionando ao redor da área de inserção da agulha e insira a agulha com cuidado. Não faça isso muito rapidamente, seja gentil.

1.5.3 Agulhas e agulhas de estimulação são de uso único. Tamanho da agulha: 0,25x30 mm ou 0,30 x 40 ou 0,30 x 50 mm. Selecione o comprimento da agulha em relação ao IMC do paciente. Se o paciente tiver IMC baixo e for magro, use a agulha 0,25 x 30 mm. Se o paciente estiver acima do peso, use as agulhas 0,30 x 40 mm. Pacientes obesos, usar agulha com tamanho 0,30 x 50 ou 75 mm. A profundidade de inserção pode variar de paciente para paciente. Devem ser colocados com profundidade suficiente para atingir o tecido muscular/fibroso. Quando as agulhas forem inseridas, estimule a agulha suavemente até o qi (sensação da agulha refletindo a ativação dos aferentes sensoriais). Assim que o qi for atingido, certifique-se de que a agulha não machuque ou cause dor e desconforto.

Fixe os eletrodos de acordo com o protocolo. Ligue o estimulador (programa 10) e aumente a intensidade. Instruções ao paciente: "O mais alto possível, mas sem dor ou desconforto". Não comece com estimulação muito intensa. Após 10 minutos, estimule as agulhas sem eletricidade e pergunte se a intensidade da estimulação elétrica está boa ou se deve aumentar/diminuir. Repita após 20 minutos e novamente após 30 minutos. Desligue o estimulador e libere o paciente.

1.5.4 Tratamento de acupuntura

1. Registre a hora do dia e o nome do acupunturista quando o paciente recebe acupuntura.
2. Observe a intensidade da estimulação (mA). Pode variar entre os diferentes eletrodos. Observe o intervalo, por exemplo 1,2 - 3,0 mA.
3. Anote quaisquer outros eventos que possam afetar o tratamento (positivo ou negativo).
4. Observar medicações concomitantes.
5. Colete registros menstruais e de relações sexuais no final de cada ciclo.
6. Verifique o teste de gravidez de urina antes de cada tratamento de acupuntura. Se o teste de gravidez for positivo, nenhum tratamento com acupuntura deve ser realizado.

1.5.5 Letrozol Após 16 semanas de pré-tratamento com acupuntura, os pacientes do grupo de intervenção e os pacientes do grupo de controle receberão LE (Femara, Novartis Pharmaceuticals), começando com 2,5 mg diários do dia 2-3 por 5 dias após um sangramento de abstinência. Os participantes são tratados por até 4 ciclos. Se a paciente estiver grávida, o tratamento deve ser interrompido.

Se houver evidência de ovulação (i.e. nível sérico de progesterona na 3ª semana foi superior a 3 ng/mL) ou atrasou uma semana, esta dose será mantida. Em pacientes sem resposta ovulatória, a dose será aumentada para LE 5mg por dia por cinco dias até que LE 7,5 mg por dia por cinco dias seja atingido. A mesma dose de LE será continuada no próximo ciclo se as pacientes estiverem ovulando. E a dose diária máxima de LE é de 7,5 mg (três comprimidos) ao dia.

1.6 Monitoramento e exame durante o tratamento E todos os indivíduos serão instruídos a ter relações sexuais regularmente durante todo o período do estudo. A frequência ideal será uma vez a cada 2-3 dias. O teste de gravidez na urina será verificado antes de cada tratamento de ovulação com acupuntura. E o teste do nível sérico de progesterona será verificado no laboratório local no dia da 3ª semana do primeiro ciclo e a cada semana dos últimos três ciclos.

O exame de ultrassonografia transvaginal será realizado na fase lútea antecipada do ciclo, e inicialmente será agendado 3 semanas após o início da medicação, com janela de 4 dias em cada lado deste dia (i.e. Dia 17-25, assumindo um início de medicação no Dia 3, ou Dia 19-27, assumindo um início no Dia 5). A ultrassonografia inclui a espessura endometrial e a ecogenicidade, bem como o número, tamanho e características ecogênicas dos folículos/cistos no ovário (incluindo uma contagem de folículos antrais).

Os investigadores podem decidir se as pacientes respondem à ovulação com base nos resultados do nível sérico de progesterona e na ultrassonografia transvaginal. Haverá três cenários possíveis: ovulação, atraso na ovulação e não ovulação. 1) Ovulação, ou seja, o nível sérico de progesterona na 3ª semana foi superior a 3 ng/mL, e a ultrassonografia pode fornecer evidências presuntivas de ovulação. Verifique o teste de gravidez de urina para excluir a gravidez e comece com o comprimido de LE no dia 3-5 da menstruação, cuja dose será mantida; 2) Atraso na ovulação, P<3 ng/mL, mas a ultrassonografia mostrará que há evidência de desenvolvimento folicular (ou seja, um folículo com diâmetro médio ≥12 mm). Os investigadores podem esperar mais uma semana e continuar o tratamento com acupuntura. Verifique o teste de gravidez de urina para excluir a gravidez e comece com o comprimido de LE no dia 3-5 da menstruação, cuja dose será mantida; 3) Não ovulação, P<3 ng/mL, e o ultrassom não encontrará nenhum folículo com diâmetro médio ≥12 mm. A paciente também receberá o comprimido de LE no dia 3-5 de seu ciclo e será instruída a aumentar o medicamento do estudo em um comprimido por dia durante cinco dias.

Cada menstruação deve ser registrada detalhadamente, incluindo a data, volume e duração da menstruação.

1.7 Fim da visita pré-tratamento

1) Repita o OGTT. 2) Colete registros do diário menstrual. 1.8 Consulta de gravidez (apenas com concepção)

1. Consulta completa de eventos adversos.
2. Colha sangue para níveis séricos quantitativos de hCG até que o ultrassom possa observar os sacos gestacionais (1500-2000UI/ml).
3. Realize ultrassonografia transvaginal para o número de sacos gestacionais, localização, dimensões, presença e tamanho das partes fetais e documentação da visualização do movimento do coração fetal, documentação de qualquer anormalidade relacionada à gravidez quando os níveis de hCG ou manifestações clínicas aparecerem como gravidez.

1.9 Fim da visita de tratamento

1. Realizar exame físico, incluindo sinais vitais, altura, peso, medidas de quadril e cintura, bem como repetir avaliações de hirsutismo e acne após o término do tratamento ou gravidez.
2. Repita os níveis séricos de esteróides de hormônios sexuais e perfil metabólico.
3. Repita OGTT.
4. Colete 20ml de sangue e distribua 10ml de sangue após a separação do soro. Outros 10ml de sangue são para determinação de DNA.
5. Repita os questionários de qualidade de vida, sono, ansiedade/depressão e a tabela de quantização da MTC.
6. Colete registros diários menstruais e de relações sexuais.
7. Registrar eventos adversos e medicações concomitantes.
8. Organizar o acompanhamento de indivíduos que conceberam e obter a liberação dos registros de gravidez e registros neonatais.

1.10 Consulta de acompanhamento Para as mulheres com gravidez em curso, serão tomadas providências para acompanhar o resultado da gravidez no final do primeiro trimestre e também após o parto ou término da gestação. Todas as gestações (incluindo múltiplas) serão acompanhadas para monitorar o peso, tolerância à glicose, pressão arterial e crescimento fetal e para determinar a taxa de aborto, taxas de complicações e resultados da gravidez. A tolerância à glicose será testada pelo teste de triagem de glicose com 75 g de glicose realizado em todas as gestações de 24 a 28 semanas de gestação. As pacientes serão informadas para notificar o pessoal do estudo sobre o resultado da gravidez e os investigadores obterão a liberação dos formulários de registro dos médicos assistentes para obter cópias dos registros médicos relevantes. Os registros de parto da mãe e do recém-nascido serão solicitados para determinar o peso ao nascer, a duração da gestação e qualquer complicação pré-natal da mãe ou complicação neonatal do bebê. Os contatos telefônicos serão iniciados se o paciente não entrar em contato com o pessoal do estudo por seis semanas além da data original estimada de confinamento.

E os investigadores irão coletar dados sobre o resultado da gravidez. Os investigadores acompanharão os resultados de todos os indivíduos que tiverem uma triagem sérica de gravidez positiva durante o curso deste estudo. Os investigadores registrarão gestações bioquímicas (definidas como exames séricos positivos de gravidez sem gravidez detectada por ultrassom), gravidez ectópica e todas as perdas de gravidez intrauterina antes e depois de 20 semanas, incluindo abortos retidos, abortos espontâneos, abortos eletivos, mortes fetais e natimortos. Os investigadores revisarão os registros de gravidez e nascimento da mãe e do feto para estabelecer morbidade e mortalidade neonatal e a presença de anomalias fetais. Os investigadores extrairão desses registros condições médicas e obstétricas concomitantes, informações de exposição em todos os outros produtos médicos usados, incluindo produtos prescritos, produtos de venda livre (OTC), suplementos dietéticos, vacinas e dispositivos médicos inseríveis ou implantáveis. Os investigadores apresentarão relatórios de casos individuais para todas as anomalias congênitas, que serão consideradas um evento adverso grave.

1.11 Análise de segurança Os eventos adversos serão categorizados e a porcentagem de pacientes que apresentaram eventos adversos e eventos adversos graves durante o período de tratamento será documentada. Testes qui-quadrado serão realizados para examinar as diferenças na proporção do total e categorias de eventos adversos.

1.12 Testes estatísticos Uma amostra do teste de Kolmogorov-Smirnov será utilizada para testar a distribuição normal de variáveis ​​contínuas. As variáveis ​​contínuas serão apresentadas como média ± desvio padrão se forem normalmente distribuídas ou como medianas com intervalos interquartis se não forem normalmente distribuídas. A comparação estatística será realizada de acordo com a intenção de tratar pelo teste t de Student, teste U de Mann-Whitney e teste de postos sinalizados de Wilcoxon para variáveis ​​contínuas e por testes χ2 para variáveis ​​categóricas quando apropriado. Todas as análises estatísticas dos dados serão realizadas usando o programa SPSS versão 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA), e um valor de P < 0,05 será considerado estatisticamente significativo.