PCOSに対する鍼治療前治療の臨床試験 (PCOSAPct)

1. 試験内容 1.1 試験デザイン 本試験は多施設無作為化臨床試験です。 1.2 被験者の選択と除外

まず、中国本土の 4 つの病院から 384 人の PCOS 女性の無排卵性不妊症が募集されます。および小児医療センター、および南方医科大学の和県記念付属病院の伝統的な中国医学部門は、それらが包含基準を満たし、除外基準を持っていない場合。 適格な被験者にアプローチし、詳細な説明とカウンセリングの後、同意書に署名します。 採用された被験者は、次の 2 つのグループのいずれかに無作為に割り当てられます。

治療群: 16 週間の鍼治療前治療とそれに続く LE および対照群: LE のみ 完全な身体検査 身長、体重、ヒップ、ウエストの測定を含む完全な身体検査を行います。 身長と体重は、それぞれ 0.1 cm と 0.1 kg 単位で記録されます。 ウエストとヒップの周囲は 1 cm 単位で記録されます。 また、Ferriamn Gallwey スコア (FG)、にきびの標準的なにきび病巣数、およびパップスメアまたは TCT による内診による多毛症の評価。

1.3.3 子宮と卵巣の経膣超音波検査を行います

1. 子宮の寸法、子宮内膜の厚さおよびエコーの種類、その他の子宮の異常、平滑筋腫の存在およびサイズを含む子宮は、経膣超音波によって得られます。
2. 3次元の卵巣サイズ、最大の卵胞/嚢胞のサイズ、および平均直径が10 mmを超えるすべての卵胞のサイズ、およびそれぞれの総胞状卵胞（平均直径が10 mm未満の小さな卵胞）の数を含む卵巣。経膣超音波で卵巣を採取します。

1.3.4 尿妊娠検査を確認する 1.3.5 臨床検査

1. 血中卵胞刺激ホルモン (FSH)、黄体形成ホルモン (LH)、エストロゲン (E2)、プロラクチン (PRL) および T、遊離テストステロン、性ホルモン結合グロブリン (SHBG)、および甲状腺刺激ホルモン ( TSH) は、自然生理または消退出血の 2 日目に評価されます。
2. 空腹時血液を採取して、空腹時血糖、インスリン、C-ペプチド、HbA1c、トリグリセリド、総コレステロール、高密度リポタンパク質 (HDL-C)、低密度リポタンパク質 (LDL-C)、 CBC、腎臓、および肝臓のプロファイル。
3. 一晩絶食させた後、75gのブドウ糖を用いた経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）を全被験者で実施する。 血液サンプルを採取して、OGTT の 0、60、および 120 分で血漿グルコースおよび血清インスリンを測定します。

1.3.6 完全なアンケート 生活の質は、簡易フォーム 36 (SF-36)、中国の生活の質 (ChiQOL)、睡眠アンケート、および多嚢胞性卵巣症候群アンケート (PCOS-QOL) によって評価されます。 研究者はまた、Zung SAS および Zung SDS 質問票によって、不安および抑うつの症状を評価します。 そして、PCOS に関する伝統的な中国医学 (TCM) 症候群の量子化表を完成させます。

1.3.7 カップルの他の不妊要因の除外 夫の精液分析と患者の卵管開存性が評価されます。

1.3.8 妊娠前カウンセリング 遺伝性疾患の危険因子、TORCH スクリーニング（トキソプラズマ症、風疹、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス）、HIV スクリーニング、葉酸処方の質問票に記入します。

1.3.9 プロゲスチン離脱 離脱出血を誘発するためのプロゲスチン処方を提供し、適格性が決定されたら投薬を開始するように指示します。

1.4 ベースライン訪問 1.4.1 自宅妊娠検査薬の配布 1.4.2 葉酸1.4.3を配布 性交と月経日誌のログを配布する 1.4.4 リポジトリ用の血液サンプルと DNA を採取 20ml の血液を収集し、血清分離後に 10ml の血液を分配保存します。 他の 10ml の血液は DNA の測定用です。

1.5 介入アーム

適格な患者は、次の 2 つのアームのいずれかに無作為に割り付けられます。

治療群: すなわち、16 週間の鍼治療前治療とその後の LE。 鍼治療は、自発的な期間の後、またはプロゲスチンに続く消退出血の後、3〜5日目に開始されます。 すべての被験者は、16週間の鍼治療前治療中に避妊を使用するように要求されます。 彼らは週に3回鍼治療を受けます。 各治療セッションは 30 分間続き、1 ～ 3 日の間隔で区切ることができ、16 週間で最大 48 回の治療セッションが可能です。 鍼治療の 16 週間後、LE は、自発的な期間の後、またはプロゲスチン投与後の消退出血の後、2 ～ 3 日目に開始されます。 被験者は、サイクル中に定期的に性交するように指示されます。

対照群: すなわち LE一人。 LE は、自然生理またはプロゲスチンに続く消退出血の 3 ～ 5 日後に開始されます。 被験者は、サイクル中に定期的に性交するように指示されます。

1.5.1 鍼療法のプロトコル 治験責任医師は、鍼療法のプロトコルの論理的根拠を西洋医学理論に基づいており、研究プロトコルは CONSORT および STRICTA の推奨に従っており、使用する針の数、針の刺激方法 (手動、電気)、頻度などの治療の詳細な説明が記載されています。セッションの数、および治療期間の長さ。 治験責任医師は固定された鍼治療プロトコルを使用します。

0.25 x 30 mm および 0.30 x 40/50 mm のステンレス鋼製使い捨て使い捨て滅菌針 (Hwoto、Suzhou Medical Appliance Fact. 215005 蘇州、中国) は、卵巣に対応する神経支配を伴う腹部および脚の筋肉にある分節経穴に 15 ～ 35 mm の深さまで挿入されます。 2回の施術ごとに2セットのツボを交互に施術します。 最初のセットは、両側の受胎血管 (CV) 3、CV 12、および胃 (ST) 29、および両側の膝の上の筋肉、ST 34、および ST 33、および膝の下の筋肉、脾臓 (SP) 6 および ST 36 で構成されます。 . 針は、両側の卵巣大腸 (LI) 4 を神経支配しない余分な分節経穴にも配置されます。 全部で 14 本の針が配置され、刺入時に 1 回針の感覚 (de qi) を呼び起こすために針を回転させることによってすべてが手動で刺激されます。 次のポイントは、電気刺激装置 (Export Abteilung、Schwa-Medico GmbH、Wetzlarer Str. 41-43; 35630 Ehringshausen): CV 3 から CV 12、ST 29 両側、ST34 から ST 33 両側。 刺激は、2Hz、パルス長 0.3 ms の低周波 EA として与えられ、強度は、痛みや不快感のない局所的な筋肉収縮を生成するように調整されます。 電気刺激装置に接続されていない針は、合計 4 回、10 分ごとに針の感覚を呼び起こすために手動で刺激されます。 2 番目のセットは、分節腹部ポイントに配置され、電気的に刺激される 14 本の針で構成されます。ST 27 両側、CV10 に接続された CV6。脚のポイント: SP10 は、膝蓋骨内側境界の近位 6 寸に位置する非経穴に接続され (電気刺激)、SP 6 と肝臓 (LR) 3 は両側 (手動刺激) に接続されます。 余分なセグメント ポイントは、心膜 (PC) 6 両側 (手動刺激) です。

1.5.2 針の挿入方法 針の挿入は穏やかに行う必要があります。 針を刺す部分を押して皮膚を引き締め、そっと針を刺します。 急ぎすぎず、やさしく。

1.5.3 針と刺激針は使い捨てです。 針のサイズ: 0.25x30 mm または 0.30 x 40 または 0.30 x 50 mm。 患者の BMI に関して針の長さを選択します。 患者の BMI が低く、痩せている場合は、0.25 x 30 mm の針を使用します。 患者が太りすぎの場合は、0.30 x 40 mm の針を使用してください。 肥満患者は、サイズが 0.30 x 50 または 75 mm の針を使用します。 挿入の深さは患者ごとに異なる場合があります。 それらは、筋肉/線維組織に到達するのに十分な深さで配置する必要があります. 針が挿入されたら、de qi (感覚求心性神経の活性化を反映する針の感覚) まで針を優しく刺激します。 徳気になったらすぐに、針が痛くなったり、痛みや不快感を引き起こしたりしないことを確認してください。

プロトコルに従って電極を取り付けます。 刺激装置 (プログラム 10) をオンにし、強度を上げます。 患者への指示：「痛みや不快感がない限り、できるだけ高く」。 あまりにも強い刺激から始めないでください。 10分後、電気を使わずに針を刺激し、電気刺激の強度が大丈夫かどうか、またはそれを増減する必要があるかどうかを尋ねます. 20 分後、30 分後にもう一度繰り返します。 刺激装置の電源を切り、患者を解放します。

1.5.4 鍼治療

1. 患者が鍼治療を受けた時刻と鍼師の名前を記録します。
2. 刺激 (mA) の強度に注意してください。 異なる電極間で異なる場合があります。 範囲に注意してください。 1.2～3.0mA。
3. 治療に影響を与える可能性のあるその他のイベント (正または負) に注意してください。
4. 併用薬に注意。
5. 各サイクルの終わりに、月経および性交ジャーナルのログを収集します。
6. 毎回の鍼治療の前に、尿妊娠検査をチェックしてください。 妊娠検査が陽性の場合は、鍼治療を行うべきではありません。

1.5.5 レトロゾール 16 週間の鍼治療前治療の後、介入群の患者と対照群の患者は LE (フェマーラ、ノバルティス ファーマシューティカルズ) を受け取ります。消退出血。 参加者は、最大 4 サイクルの治療を受けます。 患者が妊娠している場合は、治療を中止する必要があります。

排卵の証拠がある場合（つまり 3 週目の血清プロゲステロン値が 3 ng/mL より高かった場合)、または 1 週間遅れた場合、この用量は維持されます。 排卵反応がない患者では、5 日間 LE 7.5 mg/日が達成されるまで、用量を LE 5 mg/日 5 日間に増量します。 患者が排卵していることが示された場合、次のサイクルでも同じ LE 用量が継続されます。 また、LE の 1 日最大投与量は 1 日 7.5 mg (3 錠) です。

1.6 治療中のモニタリングと検査 すべての被験者は、研究期間全体を通して定期的に性交するように指示されます。 最適な頻度は 2 ～ 3 日に 1 回です。 尿妊娠検査は、排卵の各鍼治療の前にチェックされます。 また、血清プロゲステロンレベル検査は、最初のサイクルの 3 週目の日と最後の 3 サイクルの毎週の日に地元の検査室でチェックされます。

経膣超音波検査は、予想されるサイクルの黄体期に行われ、最初は投薬開始の 3 週間後にスケジュールされ、この日の両側に 4 日間のウィンドウがあります (つまり、 17～25日目（3日目からの投薬開始と仮定）、または19～27日目（5日目開始と仮定））。 超音波には、子宮内膜の厚さとエコー原性、および卵巣上の卵胞/嚢胞の数、サイズ、およびエコー特性 (胞状卵胞数を含む) が含まれます。

研究者は、血清プロゲステロンレベルと経膣超音波の結果に基づいて、患者が排卵に反応するかどうかを判断できます。 排卵、排卵遅延、無排卵の 3 つのシナリオが考えられます。 1) 排卵、すなわち 3 週目の血清プロゲステロン値が 3 ng/mL より高く、超音波検査で排卵の推定証拠が得られる場合があります。 尿妊娠検査をチェックして妊娠を除外し、月経の 3 ～ 5 日目に LE 錠剤から開始し、その用量を維持します。 2) 排卵遅延、P < 3 ng/mL、しかし超音波は卵胞発育の証拠があることを示します (つまり、平均直径が 12 mm 以上の卵胞)。 治験責任医師はさらに 1 週​​間待って、鍼治療を続けることができます。 尿妊娠検査をチェックして妊娠を除外し、月経の 3 ～ 5 日目に LE 錠剤から開始し、その用量を維持します。 3) 非排卵、P<3 ng/mL、および超音波では、平均直径が 12 mm 以上の卵胞は検出されません。 患者はまた、周期の 3 ～ 5 日目に LE 錠剤を受け取り、治験薬を 1 日 1 錠ずつ 5 日間増やすように指示されます。

すべての月経は、月経の日付、量、期間など、詳細に記録する必要があります。

1.7 治療前訪問の終了

1) OGTT を繰り返します。 2) 月経日誌ログを収集します。 1.8 妊婦健診（受胎のみ）

1. 有害事象のクエリを完了します。
2. 超音波が胎嚢を観察できるようになるまで、血清の定量的な hCG レベル (1500 ～ 2000IU/ml) のために血液を採取します。
3. 妊娠嚢の数、位置、寸法、胎児の部分の存在とサイズ、および胎児の心臓の動きの視覚化の文書化、hCG レベルまたは臨床症状が妊娠として現れる場合の妊娠関連の異常の文書化について、経膣超音波を実行します。

1.9 治療訪問の終了

1. バイタルサイン、身長、体重、ヒップとウエストの測定を含む身体検査を行い、治療または妊娠の終了後に多毛症とにきびの評価を繰り返します。
2. 性ホルモンステロイドの血清レベルと代謝プロファイルを繰り返します。
3. OGTT を繰り返します。
4. 血液を 20ml 採取し、血清分離後 10ml の血液を分注保存する。 他の 10ml の血液は DNA の測定用です。
5. QOL、睡眠、不安・抑うつアンケート、TCM の量子化表を繰り返します。
6. 月経日誌と性交日誌を収集します。
7. 有害事象と併用薬を記録します。
8. 妊娠した被験者のフォローアップを手配し、妊娠記録と新生児記録のリリースを取得します。

1.10 経過観察 妊娠中の女性の場合、妊娠初期の終わり、および分娩または妊娠の終了後に妊娠の結果を追跡するための手配が行われます。 すべての妊娠 (多胎妊娠を含む) を追跡して、体重、耐糖能、血圧、胎児の成長を監視し、流産率、合併症率、妊娠の結果を判断します。 耐糖能は、妊娠24〜28週のすべての妊娠で実行される75 gのグルコースを使用したグルコーススクリーニングテストによってテストされます。 患者は、研究担当者に妊娠の結果を通知するように通知され、研究者は、関連する医療記録のコピーを取得するために、担当医師から記録のリリースを取得します。 出生時体重、妊娠期間、および母親の出生前合併症または乳児の新生児合併症を判断するために、母親と新生児の分娩記録が必要になります。 当初の推定拘束日を過ぎて 6 週間以内に患者が治験担当者に連絡しなかった場合、電話による連絡が開始されます。

そして研究者は妊娠結果データを収集します。 研究者は、この研究の過程で血清妊娠スクリーニングが陽性であるすべての被験者の結果を追跡します。 調査官は、生化学的妊娠（超音波検査で検出された妊娠を伴わない陽性の血清妊娠スクリーニングと定義）、子宮外妊娠、および20週前後のすべての子宮内流産を記録します。 調査員は、母親と胎児の妊娠と出生の記録を調べて、新生児の罹患率と死亡率、および胎児の異常の存在を確認します。 調査員はこれらの記録から、付随する医学的および産科的状態、処方薬、店頭販売（OTC）製品、栄養補助食品、ワクチン、および挿入型または埋め込み型の医療機器を含む、使用されている他のすべての医療製品に関する暴露情報を抽出します。 捜査官は、重大な有害事象と見なされるすべての先天性異常について、個別の症例報告を提出します。

1.11 安全性分析 有害事象を分類し、治療期間中に有害事象および重篤な有害事象を経験した患者の割合を記録します。 カイ二乗検定を実行して、有害事象の合計とカテゴリの割合の違いを調べます。

1.12 統計検定 コルモゴロフ-スミルノフ検定の 1 つのサンプルを使用して、連続変数の正規分布を検定します。 連続変数は、正規分布している場合は平均値 ± 標準偏差として、正規分布していない場合は四分位範囲の中央値として表示されます。 統計的比較は、スチューデントの t 検定、Mann-Whitney の U 検定、および Wilcoxon の符号付き順位検定によって、連続変数に対して、適切な場合はカテゴリ変数に対して χ2 検定によって処理するという意図に従って実行されます。 データのすべての統計分析は、SPSS プログラム バージョン 21.0 (SPSS Inc.、シカゴ、イリノイ州、米国) を使用して実行され、P 値 < 0.05 は統計的に有意と見なされます。