Клинические испытания предварительного лечения иглоукалыванием при СПКЯ (PCOSAPct)

1. Содержание исследования 1.1 Дизайн исследования Это многоцентровое рандомизированное клиническое исследование. 1.2 Выбор и исключение субъекта

Первоначально 384 женщины с СПКЯ с ановуляторным бесплодием будут набраны из четырех больниц материкового Китая: отделения традиционной китайской медицины в первой дочерней больнице Медицинского университета Гуанчжоу, отделения гинекологии в больнице материнства и детства Сюйчжоу, отделения репродукции в муниципальном женском отделении Даляня. и Детский медицинский центр, и Отделение традиционной китайской медицины в дочерней больнице Хэсяньского мемориала Южного медицинского университета, если они соответствуют критериям включения и не имеют критериев исключения. После подробного объяснения и консультации с подходящими субъектами свяжутся и подпишут форму согласия. Набранные субъекты будут рандомизированы в одну из двух групп:

Группа лечения: 16-недельная предварительная терапия иглоукалыванием с последующим LE и контрольная группа: только LE 1.3 Скрининговый визит 1.3.1 Получить подписанное информированное согласие 1.3.2 Полный медицинский осмотр Проведите полный медицинский осмотр, включая измерение роста, веса, бедер и талии. Рост и вес будут записаны с точностью до 0,1 см и 0,1 кг соответственно. Окружность талии и бедер будет записана с точностью до 1 см. И оценка гирсутизма по шкале Ферриамна-Голвея (FG), стандартному подсчету поражений акне и гинекологическому осмотру с помощью мазка Папаниколау или TCT.

1.3.3 Выполнить трансвагинальное УЗИ матки и яичников

1. Матка, включая размеры матки, толщину эндометрия и эхо-тип, другие аномалии матки, наличие и размер лейомиомы, будет получена с помощью трансвагинального УЗИ.
2. Яичники, включая размер яичника в трех измерениях, размер самого большого фолликула/кисты яичника и размер каждого фолликула со средним диаметром более 10 мм, а также общее количество антральных фолликулов (мелкие фолликулы со средним диаметром <10 мм) каждого яичники получают с помощью трансвагинального УЗИ.

1.3.4 Проверка мочи на тест на беременность 1.3.5 Лабораторное обследование

1. Уровни сывороточных стероидов половых гормонов, включая фолликулостимулирующий гормон крови (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), эстроген (Е2), пролактин (ПРЛ) и Т, свободный тестостерон, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), и тиреотропный гормон ( ТТГ) будет оцениваться на второй день спонтанной менструации или кровотечения отмены.
2. Кровь натощак брали для определения профиля метаболизма и безопасности, включая глюкозу в крови натощак, инсулин, С-пептид, HbA1c, триглицериды, общий холестерин, липопротеины высокой плотности (ЛПВП-Х), липопротеины низкой плотности (ЛПНП-Х), Общий анализ крови, почечный и печеночный профиль.
3. Пероральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ) с 75 г глюкозы будет проводиться у всех субъектов после ночного голодания. Образцы крови будут получены для измерения уровня глюкозы в плазме и инсулина в сыворотке через 0, 60 и 120 минут во время ПГТТ.

1.3.6 Полные анкеты. Качество жизни будет оцениваться с помощью краткой формы 36 (SF-36), китайского опросника качества жизни (ChiQOL), опросников сна и опросника синдрома поликистозных яичников (PCOS-QOL). Исследователи также будут оценивать симптомы тревоги и депрессии с помощью опросников Zung SAS и Zung SDS. И заполните таблицу квантования синдромов традиционной китайской медицины (ТКМ) о СПКЯ.

1.3.7 Исключение других факторов бесплодия пары Будут оцениваться анализ спермы мужа и проходимость маточных труб пациентки.

1.3.8 Консультирование перед зачатием Заполните анкету о факторах риска генетических нарушений, TORCH-скрининге (токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирус и вирус герпеса) и скрининге на ВИЧ, а также назначьте фолиевую кислоту.

1.3.9 Отмена прогестина Выдайте рецепт на прогестин, чтобы вызвать кровотечение отмены, с инструкциями о начале лечения после определения соответствия требованиям.

1.4 Базовый визит 1.4.1 Распространение домашнего теста на беременность 1.4.2 Распространение фолиевой кислоты 1.4.3 Распространение журналов полового акта и менструального цикла 1.4.4 Взять образец крови для хранилища и ДНК. Собрать 20 мл крови и распределить для хранения 10 мл крови после отделения сыворотки. Остальные 10 мл крови предназначены для определения ДНК.

1.5 Оружие вмешательства

Подходящие пациенты будут рандомизированы в одну из двух групп:

Группа лечения: т. е. 16-недельная предварительная терапия иглоукалыванием с последующей ЛЭ. Лечение иглоукалыванием начинают на 3-5 день после спонтанной менструации или после кровотечения отмены после прогестина. Всем субъектам будет предложено использовать противозачаточные средства в течение 16 недель предварительного лечения иглоукалыванием. Они будут получать лечение иглоукалыванием три раза в неделю. Каждый лечебный сеанс длится 30 минут и может быть разделен интервалом в 1-3 дня, максимум 48 лечебных сеансов в течение 16 недель. После 16 недель лечения иглоукалыванием LE начнется на 2-3 день после спонтанной менструации или после кровотечения отмены после введения прогестина. Субъекты будут проинструктированы о регулярном половом акте в течение циклов.

Контрольная группа: т.е. ЛЭ один. LE начинают на 3-5 день после спонтанной менструации или кровотечения отмены после прогестина. Субъекты будут проинструктированы о регулярном половом акте в течение циклов.

1.5.1 Протокол акупунктуры Исследователи основывают протоколы акупунктуры на западных медицинских теориях, а протокол исследования следует рекомендациям CONSORT и STRICTA с подробным описанием лечения, включая количество используемых игл, способы стимуляции игл (ручная, электрическая), частоту количество сеансов и продолжительность лечения. Исследователи будут использовать фиксированные протоколы акупунктуры.

Одноразовые стерилизованные иглы из нержавеющей стали размером 0,25 x 30 мм и 0,30 x 40/50 мм (Hwoto, Suzhou Medical Appliance Fact. 215005 Сучжоу, Китай) вводят на глубину 15-35 мм в сегментарные акупунктурные точки, расположенные в мышцах живота и ног с иннервацией, соответствующей яичникам. Два набора акупунктурных точек будут чередоваться каждую вторую процедуру. Первый набор состоит из сосуда для зачатия (CV) 3, CV 12 и желудка (ST) 29 с двух сторон и в мышцах выше колена, ST 34 и ST 33 с двух сторон и ниже колена, селезенки (SP) 6 и ST 36. . Иглы также будут помещены в экстрасегментарные акупунктурные точки, которые не иннервируют толстую кишку яичников (LI) 4 с двух сторон. Всего будет размещено 14 игл, и все они будут стимулироваться вручную путем вращения иглы, чтобы вызвать ощущение иглы (дэ ци) один раз при введении. Следующие точки будут подключены к электростимулятору (Export Abteilung, Schwa-Medico GmbH, Wetzlarer Str. 41-43; 35630 Ehringshausen): от CV 3 до CV 12, от ST 29 двусторонние и от ST34 до ST 33 двусторонние. Стимуляция проводится низкочастотной ЭП с частотой 2 Гц, длительностью импульса 0,3 мс и интенсивностью, отрегулированной для обеспечения локальных мышечных сокращений без боли или дискомфорта. Иглы, не подключенные к электростимулятору, будут стимулироваться вручную, чтобы вызвать ощущение иглы, каждые 10 минут, всего 4 раза. Второй набор состоит из 14 игл, размещенных в сегментарных точках брюшной полости и стимулированных электрически: ST 27 билатерально, CV6 соединен с CV10; и точки ног: SP10 соединен с неакупунктурной точкой, расположенной на 6 цуней проксимальнее медиальной границы надколенника (электростимуляция), и SP 6 и печень (LR) 3 с двух сторон (мануальная стимуляция). Экстрасегментарные точки перикарда (ПК) 6 с двух сторон (мануальная стимуляция).

1.5.2 Техника введения иглы Введение иглы должно быть осторожным. Натяните кожу, надавив на область введения иглы, и аккуратно введите иглу. Не делай этого слишком быстро, будь нежным.

1.5.3 Иглы и стимуляция Иглы предназначены для одноразового использования. Размер иглы: 0,25х30 мм или 0,30х40 или 0,30х50 мм. Выберите длину иглы в соответствии с ИМТ пациента. Если у пациента низкий ИМТ и он худой, используйте иглу 0,25 x 30 мм. Если у пациента избыточный вес, используйте иглы 0,30 х 40 мм. Пациентам с ожирением используйте иглу размером 0,30 х 50 или 75 мм. Глубина введения может варьироваться от пациента к пациенту. Они должны быть помещены на глубину, достаточную для достижения мышечной/фиброзной ткани. Когда игла вставлена, мягко простимулируйте иглу до дэ ци (ощущение иглы, отражающее активацию сенсорных афферентов). Как только дэ ци достигнута, убедитесь, что игла не болит и не причиняет боли и дискомфорта.

Прикрепите электроды в соответствии с протоколом. Включите стимулятор (программа 10) и увеличьте интенсивность. Инструкция пациенту: «Как можно выше, но без боли и дискомфорта». Не начинайте со слишком интенсивной стимуляции. Через 10 минут простимулируйте иглами без электричества и спросите, подходит ли интенсивность электростимуляции или ее следует увеличить/уменьшить. Повторите через 20 минут и еще раз через 30 минут. Выключите стимулятор и отпустите пациента.

1.5.4 Лечение иглоукалыванием

1. Запишите время дня и имя иглотерапевта, когда пациент получает иглоукалывание.
2. Обратите внимание на интенсивность стимуляции (мА). Оно может варьироваться между различными электродами. Обратите внимание на диапазон, например. 1,2 - 3,0 мА.
3. Отметьте любые другие события, которые могут повлиять на лечение (положительные или отрицательные).
4. Обратите внимание на сопутствующие лекарства.
5. Собирайте журналы менструального цикла и полового акта в конце каждого цикла.
6. Проверяйте анализ мочи на беременность перед каждым лечением иглоукалыванием. Если тест на беременность положительный, лечение иглоукалыванием проводить нельзя.

1.5.5 Летрозол После 16 недель предварительного лечения иглоукалыванием, которое пациенты в группе вмешательства и пациенты в контрольной группе будут получать ЛЭ (Фемара, Новартис Фармасьютикалз), начиная с 2,5 мг в день со 2-3 дня в течение 5 дней после кровотечение отмены. Участники лечатся до 4 циклов. Если пациентка беременна, лечение следует прекратить.

Если есть признаки овуляции (т. уровень прогестерона в сыворотке на 3-й неделе был выше 3 нг/мл) или задерживался на одну неделю, эта доза будет сохранена. У пациенток без овуляторной реакции доза будет увеличена до LE 5 мг в день в течение пяти дней, пока не будет достигнута LE 7,5 мг в день в течение пяти дней. Та же доза LE будет продолжена в следующем цикле, если у пациенток будет овуляция. А максимальная суточная доза ЛЭ составляет 7,5 мг (три таблетки) в сутки.

1.6 Мониторинг и обследование во время лечения Все субъекты будут проинструктированы о регулярных половых контактах в течение всего периода исследования. Оптимальной периодичностью будет один раз в 2-3 дня. Тест мочи на беременность будет проверяться перед каждым лечением иглоукалыванием овуляции. И анализ уровня прогестерона в сыворотке будет проверяться в местной лаборатории в день 3-й недели первого цикла и каждую неделю последних трех циклов.

Трансвагинальное ультразвуковое исследование будет проводиться в ожидаемую лютеиновую фазу цикла и первоначально будет запланировано через 3 недели после начала приема лекарств с окном в 4 дня по обе стороны от этого дня (т. День 17-25, при условии начала приема лекарств на 3-й день, или День 19-27, при условии начала приема препарата на 5-й день). УЗИ включает толщину и эхогенность эндометрия, а также количество, размер и эхогенные характеристики фолликулов/кист в яичнике (включая количество антральных фолликулов).

Исследователи могут решить, есть ли у пациенток реакция на овуляцию, на основании результатов определения уровня прогестерона в сыворотке и трансвагинального УЗИ. Возможны три сценария: овуляция, задержка овуляции и отсутствие овуляции. 1) Овуляция, т. е. уровень прогестерона в сыворотке крови на 3-й неделе был выше 3 нг/мл, и УЗИ может дать предположительные доказательства овуляции. Проверьте анализ мочи на беременность, чтобы исключить беременность, и начните с таблетки LE на 3-5 день менструации, доза которой будет сохранена; 2) Задержка овуляции, P<3 нг/мл, но УЗИ покажет наличие признаков развития фолликула (т.е. фолликул со средним диаметром ≥12 мм). Следователи могут подождать еще одну неделю и продолжить лечение иглоукалыванием. Проверьте анализ мочи на беременность, чтобы исключить беременность, и начните с таблетки LE на 3-5 день менструации, доза которой будет сохранена; 3) Отсутствие овуляции, P<3 нг/мл, и УЗИ не обнаружит ни одного фолликула со средним диаметром ≥12 мм. Пациентка также получит таблетку LE на 3-5 день своего цикла, и ей будет дано указание увеличить дозу исследуемого препарата на одну таблетку в день в течение пяти дней.

Каждая менструация должна быть подробно зарегистрирована, включая дату, объем и продолжительность менструации.

1.7 Завершение визита перед лечением

1) Повторить ОГТТ. 2) Соберите журналы журналов менструального цикла. 1.8 Визит по беременности(только при зачатии)

1. Завершите запрос о нежелательных явлениях.
2. Возьмите кровь для количественного определения уровня ХГЧ в сыворотке до тех пор, пока УЗИ не позволит увидеть плодные яйца (1500-2000 МЕ/мл).
3. Выполните трансвагинальное ультразвуковое исследование для определения количества плодных мешков, местоположения, размеров, наличия и размера частей плода, а также документации визуализации сердцебиения плода, документирования любых аномалий, связанных с беременностью, когда уровни ХГЧ или клинические проявления проявляются как беременность.

1.9 Визит в конце лечения

1. Проведите физикальное обследование, включая показатели жизненно важных функций, измерение роста, веса, бедер и талии, а также повторные оценки гирсутизма и акне после окончания лечения или беременности.
2. Повторите сывороточные уровни стероидов половых гормонов и метаболический профиль.
3. Повторите ОГТТ.
4. Соберите 20 мл крови и распределите по 10 мл крови после отделения сыворотки. Остальные 10 мл крови предназначены для определения ДНК.
5. Повторите QOL, сон, опросники тревоги/депрессии и таблицу квантования ТКМ.
6. Соберите журналы журналов менструального цикла и полового акта.
7. Записывайте нежелательные явления и сопутствующие лекарства.
8. Организуйте последующее наблюдение за субъектами, которые зачали, и получите выпуск записей о беременности и неонатальном периоде.

1.10 Последующее посещение Для женщин с продолжающейся беременностью будут приняты меры для наблюдения за исходом беременности в конце первого триместра, а также после родов или прерывания беременности. Все беременности (включая многоплодные) будут наблюдаться для контроля веса, толерантности к глюкозе, артериального давления и роста плода, а также для определения частоты абортов, частоты осложнений и исходов беременности. Толерантность к глюкозе будет проверяться скрининговым тестом на глюкозу с 75 г глюкозы, проводимым при всех беременностях на 24-28 неделе беременности. Пациенты будут проинформированы о необходимости уведомить исследовательский персонал об исходе беременности, а исследователи получат от лечащих врачей разрешение на выдачу регистрационных форм для получения копий соответствующих медицинских записей. Для определения массы тела при рождении, продолжительности беременности и любых пренатальных осложнений у матери или неонатальных осложнений у младенца будут запрошены записи о родах как матери, так и новорожденного. Телефонные контакты будут инициированы, если пациент не связался с персоналом исследования в течение шести недель после первоначальной предполагаемой даты родов.

И исследователи будут собирать данные об исходах беременности. В ходе этого исследования исследователи будут отслеживать результаты всех субъектов, у которых был положительный результат сывороточного скрининга на беременность. Исследователи будут регистрировать биохимические беременности (определяемые как положительные сывороточные скрининги на беременность без ультразвуковой диагностики беременности), внематочную беременность и все потери внутриутробной беременности как до, так и после 20 недель, включая замершую беременность, самопроизвольные аборты, плановые аборты, гибель плода и мертворождение. Следователи изучат записи о беременности и рождении матери и плода, чтобы установить неонатальную заболеваемость и смертность, а также наличие аномалий развития плода. Следователи будут извлекать из этих записей сопутствующие медицинские и акушерские состояния, информацию о воздействии всех других используемых медицинских продуктов, включая рецептурные продукты, безрецептурные (OTC) продукты, пищевые добавки, вакцины и вставляемые или имплантируемые медицинские устройства. Исследователи будут составлять отдельные отчеты о случаях всех врожденных аномалий, которые будут считаться серьезными побочными эффектами.

1.11 Анализ безопасности Нежелательные явления будут классифицированы, и процент пациентов, у которых возникнут нежелательные явления и серьезные нежелательные явления в течение периода лечения, будет задокументирован. Тесты хи-квадрат будут проводиться для изучения различий в доле общего количества и категорий нежелательных явлений.

1.12 Статистические тесты Одна выборка теста Колмогорова-Смирнова будет использоваться для проверки нормального распределения непрерывных переменных. Непрерывные переменные будут показаны как средние значения ± стандартные отклонения, если они имеют нормальное распределение, или как медианы с межквартильными диапазонами, если они не имеют нормального распределения. Статистическое сравнение будет проводиться в соответствии с целью обработки с помощью t-критерия Стьюдента, U-критерия Манна-Уитни и критерия знаковых рангов Уилкоксона для непрерывных переменных и критерия χ2 для категориальных переменных, где это уместно. Все статистические анализы данных будут выполняться с использованием программы SPSS версии 21.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США), и значение P <0,05 будет считаться статистически значимым.