El ensayo clínico de pretratamiento con acupuntura en SOP (PCOSAPct)

1. Contenido del estudio 1.1 Diseño del estudio Este es un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico. 1.2 Selección y exclusión de sujetos

Inicialmente, se reclutarán 384 mujeres con infertilidad anovulatoria con SOP de cuatro hospitales en China continental: Departamento de Medicina Tradicional China en el primer hospital afiliado de la Universidad Médica de Guangzhou, Departamento de Ginecología en el hospital de salud maternoinfantil de Xuzhou, Departamento de Reproducción en Mujeres Municipales de Dalian and Children's Medical Center, y el Departamento de Medicina Tradicional China en el hospital afiliado conmemorativo de Hexian de la Universidad Médica del Sur si cumplen con los criterios de inclusión y no tienen los criterios de exclusión. Los sujetos elegibles serán abordados y firmarán el formulario de consentimiento después de una explicación detallada y asesoramiento. Los sujetos reclutados serán asignados aleatoriamente a uno de dos grupos:

Grupo de tratamiento: pretratamiento de acupuntura de 16 semanas seguido de LE y Grupo de control: LE solo 1.3 Visita de selección 1.3.1 Obtener el consentimiento informado firmado 1.3.2 Examen físico completo Realice un examen físico completo que incluya la medición de la altura, el peso, la cadera y la cintura. La altura y el peso se registrarán con una precisión de 0,1 cm y 0,1 kg, respectivamente. La circunferencia de la cintura y la cadera se registrará al 1 cm más cercano. Y evaluación del hirsutismo mediante la puntuación de Ferriamn Gallwey (FG), el recuento estándar de lesiones de acné y el examen pélvico con prueba de Papanicolaou o TCT.

1.3.3 Realizar ecografía transvaginal de útero y ovarios

1. El útero, incluidas las dimensiones uterinas, el grosor del endometrio y el tipo de eco, otras anomalías uterinas, la presencia y el tamaño del leiomioma se obtendrán mediante ecografía transvaginal.
2. Ovarios, incluido el tamaño del ovario en tres dimensiones, el tamaño del folículo/quiste ovárico más grande y el tamaño de cada folículo con un diámetro medio superior a 10 mm, y el recuento total de folículos antrales (folículos pequeños con un diámetro medio < 10 mm) de cada uno ovario se obtendrá a través de una ecografía transvaginal.

1.3.4 Comprobar prueba de embarazo en orina 1.3.5 Examen de laboratorio

1. Niveles séricos de esteroides hormonales sexuales, incluida la hormona estimulante del folículo sanguíneo (FSH), la hormona luteinizante (LH), el estrógeno (E2), la prolactina (PRL) y T, la testosterona libre, la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y la hormona estimulante de la tiroides ( TSH) se evaluará el segundo día del período espontáneo o sangrado por deprivación.
2. Se tomó sangre en ayunas para determinar el examen del perfil metabólico y de seguridad, que incluye glucosa en sangre en ayunas, insulina, péptido C, HbA1c, triglicéridos, colesterol total, lipoproteína de alta densidad (HDL-C), lipoproteína de baja densidad (LDL-C), CBC, perfil renal y hepático.
3. La prueba de tolerancia oral a la glucosa (TTOG) con 75 g de glucosa se realizará en todos los sujetos después de una noche en ayunas. Se obtendrán muestras de sangre para medir la glucosa plasmática y la insulina sérica a los 0, 60 y 120 min durante la OGTT.

1.3.6 Cuestionarios completos La calidad de vida se evaluará mediante el formulario abreviado 36 (SF-36), la calidad de vida china (ChiQOL), los cuestionarios de sueño y el Cuestionario del síndrome de ovario poliquístico (PCOS-QOL). Los investigadores también evaluarán los síntomas de ansiedad y depresión mediante los cuestionarios Zung SAS y Zung SDS. Y complete la tabla de cuantificación de los síndromes de la medicina tradicional china (MTC) sobre el SOP.

1.3.7 Exclusión de otros factores de infertilidad de la pareja Se evaluará el seminograma del esposo y la permeabilidad tubárica de la paciente.

1.3.8 Consejería preconcepcional Completar el cuestionario de factores de riesgo de trastornos genéticos, tamizaje TORCH (Toxoplasmosis, Rubéola, Citomegalovirus y Herpes Virus) y tamizaje de VIH, y prescripción de ácido fólico.

1.3.9 Retiro de progestágeno Proporcionar prescripción de progestágeno para inducir el sangrado por deprivación, con instrucciones para comenzar la medicación una vez que se determine la elegibilidad.

1.4 Visita de referencia 1.4.1 Distribuir prueba de embarazo en el hogar 1.4.2 Distribuir folato 1.4.3 Distribuir registros de relaciones sexuales y diarios menstruales 1.4.4 Tome una muestra de sangre para el depósito y el ADN Recoja 20 ml de sangre y distribuya 10 ml de sangre después de la separación del suero. Otros 10 ml de sangre son para la determinación de ADN.

1.5 Brazos de intervención

Los pacientes elegibles serán aleatorizados en uno de los dos brazos:

Grupo de tratamiento: es decir, un pretratamiento de acupuntura de 16 semanas seguido de LE. El tratamiento de acupuntura comenzará el día 3-5 después de un período espontáneo o después de un sangrado por deprivación después de la progestina. Se solicitará a todos los sujetos que utilicen métodos anticonceptivos durante el pretratamiento de acupuntura de 16 semanas. Recibirán tratamiento de acupuntura tres veces por semana. Cada sesión de tratamiento tiene una duración de 30 minutos y puede separarse por un intervalo de 1 a 3 días, con un máximo de 48 sesiones de tratamiento durante 16 semanas. Después de 16 semanas de tratamiento con acupuntura, LE comenzará el día 2-3 después de un período espontáneo o después de un sangrado por deprivación después de la administración de progestina. Los sujetos serán instruidos para tener relaciones sexuales regularmente durante los ciclos.

Grupo de control: es decir, LE solo. LE se iniciará en el día 3-5 después de un período espontáneo o una hemorragia por privación después de la progestina. Los sujetos serán instruidos para tener relaciones sexuales regularmente durante los ciclos.

1.5.1 Protocolo de acupuntura Los investigadores basan la lógica de los protocolos de acupuntura en teorías médicas occidentales y el protocolo del estudio sigue las recomendaciones CONSORT y STRICTA con descripciones detalladas del tratamiento, incluido el número de agujas utilizadas, cómo se estimularán las agujas (manual, eléctrica), frecuencia de sesiones y la duración del período de tratamiento. Los investigadores utilizarán protocolos fijos de acupuntura.

Agujas esterilizadas desechables de un solo uso fabricadas en acero inoxidable, 0,25 x 30 mm y 0,30 x 40/50 mm (Hwoto, Suzhou Medical Appliance Fact. 215005 Suzhou, China) se insertará a una profundidad de 15-35 mm en puntos de acupuntura segmentarios ubicados en los músculos abdominales y de las piernas con inervaciones correspondientes a los ovarios. Se alternarán dos conjuntos de puntos de acupuntura cada segundo tratamiento. El primer conjunto consta de vaso de concepción (CV) 3, CV 12 y estómago (ST) 29 bilateralmente y en los músculos por encima de la rodilla, ST 34 y ST 33 bilateralmente y por debajo de la rodilla, bazo (SP) 6 y ST 36 . También se colocarán agujas en puntos de acupuntura extrasegmentarios que no inervan los ovarios intestino grueso (LI) 4 bilateralmente. En total, se colocarán 14 agujas y todas se estimularán manualmente girando la aguja para evocar la sensación de aguja (de qi) una vez que se insertan. Los siguientes puntos se conectarán a un estimulador eléctrico (Export Abteilung, Schwa-Medico GmbH, Wetzlarer Str. 41-43; 35630 Ehringshausen): CV 3 a CV 12, ST 29 bilateral y ST34 a ST 33 bilateral. La estimulación se administra como EA de baja frecuencia de 2 Hz, con una duración de pulso de 0,3 ms y con una intensidad ajustada para producir contracciones musculares locales sin dolor ni molestias. Las agujas no conectadas al estimulador eléctrico se estimularán manualmente para evocar la sensación de aguja cada 10 minutos, en total 4 veces. El segundo juego consta de 14 agujas colocadas en puntos abdominales segmentarios y estimuladas eléctricamente: ST 27 bilateralmente, CV6 conectado a CV10; y puntos de las piernas: SP10 conectado a un punto que no es de acupuntura ubicado a 6 cun proximal del borde medial de la rótula (estimulación eléctrica), y SP 6 e hígado (LR) 3 bilateralmente (estimulación manual). Los puntos extrasegmentarios son pericardio (PC) 6 bilateralmente (estimulación manual).

1.5.2 Técnica de inserción de la aguja La inserción de la aguja debe ser suave. Apriete la piel presionando alrededor del área de inserción de la aguja e inserte suavemente la aguja. No lo hagas demasiado rápido, sé amable.

1.5.3 Agujas y estimulación Las agujas son de un solo uso. Tamaño de la aguja: 0,25x30 mm o 0,30 x 40 o 0,30 x 50 mm. Seleccione la longitud de la aguja con respecto al IMC del paciente. Si el paciente tiene un IMC bajo y es delgado utilice la aguja de 0,25 x 30 mm. Si el paciente tiene sobrepeso, utilice las agujas de 0,30 x 40 mm. Pacientes obesos, utilice aguja de tamaño 0,30 x 50 o 75 mm. La profundidad de inserción puede variar de un paciente a otro. Deben colocarse a una profundidad lo suficientemente profunda como para alcanzar el músculo/tejido fibroso. Cuando se inserta la aguja, estimule la aguja suavemente hasta de qi (sensación de aguja que refleja la activación de los aferentes sensoriales). Tan pronto como se haya alcanzado el de qi, asegúrese de que la aguja no duela ni cause dolor ni molestias.

Conecte los electrodos de acuerdo con el protocolo. Encienda el estimulador (programa 10) y aumente la intensidad. Instrucciones al paciente: "Lo más alto posible pero sin dolor ni molestias". No empiece con una estimulación demasiado intensa. Después de 10 minutos, estimule las agujas sin electricidad y pregunte si la intensidad de la estimulación eléctrica está bien, o si se debe aumentar/disminuir. Repita después de 20 minutos y nuevamente después de 30 minutos. Apague el estimulador y libere al paciente.

1.5.4 Tratamiento de acupuntura

1. Registre la hora del día y el nombre del acupunturista cuando el paciente recibe la acupuntura.
2. Tenga en cuenta la intensidad de la estimulación (mA). Puede variar entre los diferentes electrodos. Tenga en cuenta el rango, p. 1,2 - 3,0 mA.
3. Anote cualquier otro evento que pueda afectar el tratamiento (positivo o negativo).
4. Tenga en cuenta los medicamentos concomitantes.
5. Recopile registros diarios menstruales y de relaciones sexuales al final de cada ciclo.
6. Compruebe la prueba de embarazo en orina antes de cada tratamiento de acupuntura. Si la prueba de embarazo es positiva, no se debe realizar ningún tratamiento de acupuntura.

1.5.5 Letrozol Después de 16 semanas de pretratamiento de acupuntura, los pacientes del grupo de intervención y los pacientes del grupo de control recibirán LE (Femara, Novartis Pharmaceuticals), a partir de 2,5 mg diarios desde el día 2-3 durante 5 días después de un sangrado por deprivación. Los participantes son tratados hasta por 4 ciclos. Si la paciente está embarazada, el tratamiento debe suspenderse.

Si hay evidencia de ovulación (es decir, el nivel de progesterona sérica en la 3.ª semana fue superior a 3 ng/mL) o se retrasó una semana, se mantendrá esta dosis. En pacientes sin respuesta ovulatoria, se aumentará la dosis a LE 5 mg al día durante cinco días hasta alcanzar LE 7,5 mg al día durante cinco días. Se continuará con la misma dosis de LE en el siguiente ciclo si se demuestra que las pacientes están ovulando. Y la dosis diaria máxima de LE es de 7,5 mg (tres pastillas) al día.

1.6 Supervisión y examen durante el tratamiento Y se indicará a todos los sujetos que mantengan relaciones sexuales de forma regular durante todo el período de estudio. La frecuencia óptima será una vez cada 2-3 días. La prueba de embarazo en orina se comprobará antes de cada tratamiento de acupuntura de la ovulación. Y la prueba del nivel de progesterona sérica se verificará en el laboratorio local el día de la 3.ª semana del primer ciclo y cada semana de los últimos tres ciclos.

El examen de ultrasonido transvaginal se llevará a cabo en la fase lútea anticipada del ciclo, e inicialmente se programará 3 semanas después del inicio de la medicación, con una ventana de 4 días a cada lado de este día (es decir, Día 17-25, suponiendo un inicio de medicación del Día 3, o Día 19-27, suponiendo un inicio del Día 5). La ecografía incluye el grosor y la ecogenicidad del endometrio, así como el número, el tamaño y las características ecogénicas de los folículos/quistes en el ovario (incluido un recuento de folículos antrales).

Los investigadores pueden decidir si las pacientes responden a la ovulación según los resultados del nivel de progesterona sérica y la ecografía transvaginal. Habrá tres escenarios posibles: ovulación, retraso de la ovulación y no ovulación. 1) Ovulación, es decir, el nivel de progesterona sérica en la 3.ª semana fue superior a 3 ng/mL, y la ecografía puede proporcionar evidencia presuntiva de ovulación. Verifique la prueba de embarazo en orina para excluir el embarazo y comience con la tableta LE en el día 3-5 de la menstruación, y la dosis se mantendrá; 2) Retraso en la ovulación, P<3 ng/mL, pero la ecografía mostrará que hay evidencia de desarrollo folicular (es decir, un folículo con un diámetro medio ≥12 mm). Los investigadores pueden esperar una semana más y continuar con el tratamiento de acupuntura. Verifique la prueba de embarazo en orina para excluir el embarazo y comience con la tableta LE en el día 3-5 de la menstruación, y la dosis se mantendrá; 3) No ovulación, P<3 ng/mL, y la ecografía no encontrará ningún folículo con un diámetro medio ≥12 mm. La paciente también recibirá una tableta de LE en los días 3 a 5 de su ciclo y se le indicará que aumente su fármaco del estudio en una tableta por día durante cinco días.

Cada menstruación debe ser registrada detalladamente, incluyendo la fecha, el volumen y la duración de la menstruación.

1.7 Fin de la visita de pretratamiento

1) Repetir la SOG. 2) Recopile registros diarios menstruales. 1.8 Visita de embarazo (solo con concepción)

1. Consulta completa de eventos adversos.
2. Tomar sangre para niveles séricos cuantitativos de hCG hasta que la ecografía pueda observar los sacos gestacionales (1500-2000UI/ml).
3. Realice una ecografía transvaginal para determinar la cantidad de sacos gestacionales, la ubicación, las dimensiones, la presencia y el tamaño de las partes fetales, y la documentación de la visualización del movimiento cardíaco fetal, la documentación de cualquier anomalía relacionada con el embarazo cuando los niveles de hCG o las manifestaciones clínicas parezcan un embarazo.

1.9 Visita de fin de tratamiento

1. Realice un examen físico, incluidos los signos vitales, la altura, el peso, las medidas de la cadera y la cintura, así como la repetición de las evaluaciones de hirsutismo y acné después de finalizar el tratamiento o el embarazo.
2. Repita los niveles séricos de esteroides hormonales sexuales y el perfil metabólico.
3. Repetir SOG.
4. Recoja 20 ml de sangre y almacene 10 ml de sangre distribuida después de la separación del suero. Otros 10 ml de sangre son para la determinación de ADN.
5. Repita los cuestionarios de calidad de vida, sueño, ansiedad/depresión y la tabla de cuantificación de TCM.
6. Recopile registros diarios menstruales y de relaciones sexuales.
7. Registrar eventos adversos y medicamentos concomitantes.
8. Organizar el seguimiento de los sujetos que han concebido y obtener la liberación de los registros de embarazo y registros neonatales.

1.10 Visita de seguimiento Para aquellas mujeres que tienen un embarazo en curso, se harán arreglos para seguir el resultado del embarazo al final del primer trimestre y también después del parto o la terminación de la gestación. Se realizará un seguimiento de todos los embarazos (incluidos los múltiples) para controlar el peso, la tolerancia a la glucosa, la presión arterial y el crecimiento fetal y para determinar la tasa de abortos, las tasas de complicaciones y los resultados del embarazo. La tolerancia a la glucosa se evaluará mediante una prueba de detección de glucosa con 75 g de glucosa realizada en todos los embarazos a las 24-28 semanas de embarazo. Se informará a las pacientes para que notifiquen al personal del estudio sobre el resultado del embarazo y los investigadores obtendrán formularios de registro de los médicos tratantes para obtener copias de los registros médicos relevantes. Se solicitarán registros de parto tanto de la madre como del recién nacido para determinar el peso al nacer, la duración de la gestación y cualquier complicación prenatal de la madre o complicación neonatal del bebé. Se iniciarán contactos telefónicos si el paciente no se ha comunicado con el personal del estudio seis semanas después de la fecha estimada original de internamiento.

Y los investigadores recopilarán datos sobre los resultados del embarazo. Los investigadores harán un seguimiento de los resultados de todos los sujetos que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el curso de este estudio. Los investigadores registrarán los embarazos bioquímicos (definidos como pruebas de detección de embarazo en suero positivas sin embarazos detectados por ultrasonido), embarazos ectópicos y todas las pérdidas intrauterinas de embarazo antes y después de las 20 semanas, incluidos los abortos retenidos, los abortos espontáneos, los abortos electivos, las muertes fetales y los mortinatos. Los investigadores revisarán los registros de embarazo y nacimiento de la madre y del feto para establecer la morbilidad y mortalidad neonatal y la presencia de anomalías fetales. Los investigadores extraerán de estos registros las condiciones médicas y obstétricas concomitantes, la información de exposición de todos los demás productos médicos utilizados, incluidos los productos recetados, los productos de venta libre (OTC), los suplementos dietéticos, las vacunas y los dispositivos médicos insertables o implantables. Los investigadores presentarán informes de casos individuales para todas las anomalías congénitas, que se considerarán un evento adverso grave.

1.11 Análisis de seguridad Los eventos adversos se categorizarán y se documentará el porcentaje de pacientes que experimenten eventos adversos y eventos adversos graves durante el período de tratamiento. Se realizarán pruebas de chi-cuadrado para examinar las diferencias en la proporción del total y las categorías de eventos adversos.

1.12 Pruebas estadísticas Se utilizará una muestra de la prueba de Kolmogorov-Smirnov para probar la distribución normal de las variables continuas. Las variables continuas se mostrarán como medias ± desviaciones estándar si tienen una distribución normal o como medianas con rangos intercuartílicos si no tienen una distribución normal. La comparación estadística se realizará de acuerdo con la intención de tratar mediante la prueba t de Student, la prueba U de Mann-Whitney y la prueba de rangos con signo de Wilcoxon para variables continuas y mediante pruebas de χ2 para variables categóricas cuando corresponda. Todos los análisis estadísticos de los datos se realizarán con el programa SPSS versión 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.), y un valor de P < 0,05 se considerará estadísticamente significativo.