La sperimentazione clinica del pretrattamento di agopuntura su PCOS (PCOSAPct)

1. Contenuto dello studio 1.1 Disegno dello studio Si tratta di uno studio clinico multicentrico, randomizzato. 1.2 Selezione ed esclusione dei soggetti

Inizialmente, 384 donne con infertilità anovulatoria PCOS saranno reclutate da quattro ospedali della Cina continentale: Dipartimento di medicina tradizionale cinese nel primo ospedale affiliato dell'Università medica di Guangzhou, Dipartimento di ginecologia nell'ospedale di maternità e salute infantile di Xuzhou, Dipartimento di riproduzione nelle donne municipali di Dalian e Children's Medical Center e Dipartimento di medicina tradizionale cinese nell'ospedale affiliato al memoriale Hexian della Southern Medical University se soddisfano i criteri di inclusione e non hanno i criteri di esclusione. I soggetti idonei saranno avvicinati e firmeranno il modulo di consenso dopo una spiegazione dettagliata e una consulenza. I soggetti reclutati saranno randomizzati in uno dei due gruppi:

Gruppo di trattamento: un pretrattamento di agopuntura di 16 settimane seguito da LE e gruppo di controllo: solo LE 1.3 Visita di screening 1.3.1 Ottenere il consenso informato firmato 1.3.2 Esame fisico completo Eseguire un esame fisico completo, compresa la misurazione di altezza, peso, fianchi e girovita. Altezza e peso saranno registrati rispettivamente con l'approssimazione di 0,1 cm e 0,1 kg. La circonferenza della vita e dell'anca sarà registrata con l'approssimazione di 1 cm. E valutazione dell'irsutismo in base al punteggio Ferriamn Gallwey (FG), conta delle lesioni acneiche standard dell'acne ed esame pelvico con Pap test o TCT.

1.3.3 Eseguire l'ecografia transvaginale dell'utero e delle ovaie

1. L'utero, comprese le dimensioni uterine, lo spessore endometriale e il tipo di eco, altre anomalie uterine, la presenza e le dimensioni del leiomioma saranno ottenuti mediante ecografia transvaginale.
2. Ovaie, inclusa la dimensione ovarica in tre dimensioni, la dimensione del follicolo/cisti ovarico più grande e la dimensione di ogni follicolo con un diametro medio superiore a 10 mm e il conteggio totale del follicolo antrale (piccoli follicoli con diametro medio < 10 mm) di ciascuno l'ovaio sarà ottenuto mediante ecografia transvaginale.

1.3.4 Controllare il test di gravidanza sulle urine 1.3.5 Esame di laboratorio

1. Livelli sierici di steroidi ormonali sessuali tra cui ormone follicolo-stimolante del sangue (FSH), ormone luteinizzante (LH), estrogeni (E2), prolattina (PRL) e T, testosterone libero, globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e ormone stimolante la tiroide ( TSH) sarà valutato il secondo giorno del periodo spontaneo o un'emorragia da sospensione.
2. È stato prelevato sangue a digiuno per determinare l'esame del profilo metabolico e di sicurezza, inclusi glicemia a digiuno, insulina, peptide C, HbA1c, trigliceridi, colesterolo totale, lipoproteine ​​ad alta densità (HDL-C), lipoproteine ​​a bassa densità (LDL-C), CBC, renale e profilo epatico.
3. Il test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) con 75 g di glucosio verrà eseguito in tutti i soggetti dopo un digiuno notturno. Saranno prelevati campioni di sangue per misurare la glicemia e l'insulina sierica a 0, 60 e 120 minuti durante l'OGTT.

1.3.6 Questionari completi La qualità della vita sarà valutata mediante il modulo breve 36 (SF-36), il Chinese Quality of Life (ChiQOL), i questionari del sonno e il questionario sulla sindrome dell'ovaio policistico (PCOS-QOL). Gli investigatori valuteranno anche i sintomi di ansia e depressione mediante i questionari Zung SAS e Zung SDS. E completa la tabella di quantizzazione delle sindromi della medicina tradizionale cinese (MTC) sulla PCOS.

1.3.7 Esclusione di altri fattori di infertilità della coppia Verranno valutate l'analisi del seme del marito e la pervietà tubarica del paziente.

1.3.8 Consulenza preconcezionale Compilare il questionario sui fattori di rischio per le malattie genetiche, screening TORCH (toxoplasmosi, rosolia, virus del citomegalo e herpes virus) e screening dell'HIV e prescrizione di acido folico.

1.3.9 Sospensione del progestinico Fornire la prescrizione del progestinico per indurre l'emorragia da sospensione, con le istruzioni per iniziare il trattamento una volta determinata l'idoneità.

1.4 Visita di riferimento 1.4.1 Distribuzione del test di gravidanza domiciliare 1.4.2 Distribuire il folato 1.4.3 Distribuire i registri dei rapporti e del diario mestruale 1.4.4 Prelevare un campione di sangue per il deposito e il DNA Raccogliere 20 ml di sangue e distribuire 10 ml di sangue dopo la separazione del siero. Altri 10 ml di sangue servono per la determinazione del DNA.

1.5 Armi di intervento

I pazienti idonei saranno randomizzati in uno dei due bracci:

Gruppo di trattamento: vale a dire un pretrattamento di agopuntura di 16 settimane seguito da LE. Il trattamento con agopuntura inizierà il giorno 3-5 dopo un periodo spontaneo o dopo un'emorragia da sospensione dopo il progestinico. A tutti i soggetti verrà richiesto di utilizzare la contraccezione durante il pretrattamento di agopuntura di 16 settimane. Riceveranno un trattamento di agopuntura tre volte a settimana. Ogni sessione di trattamento dura 30 minuti e può essere separata da un intervallo di 1-3 giorni, con un massimo di 48 sessioni di trattamento durante 16 settimane. Dopo 16 settimane di trattamento con agopuntura, LE inizierà il giorno 2-3 dopo un periodo spontaneo o dopo un'emorragia da sospensione dopo la somministrazione di progestinico. I soggetti saranno istruiti ad avere rapporti regolari durante i cicli.

Gruppo di controllo: es. LE solo. LE verrà avviato il giorno 3-5 dopo un periodo spontaneo o un'emorragia da sospensione dopo il progestinico. I soggetti saranno istruiti ad avere rapporti regolari durante i cicli.

1.5.1 Protocollo di agopuntura I ricercatori basano il razionale dei protocolli di agopuntura sulle teorie della medicina occidentale e il protocollo di studio segue le raccomandazioni CONSORT e STRICTA con descrizioni dettagliate del trattamento incluso il numero di aghi utilizzati, come gli aghi saranno stimolati (manuale, elettrico), frequenza di sessioni e durata del periodo di trattamento. Gli investigatori useranno protocolli fissi di agopuntura.

Aghi sterilizzati monouso, monouso, in acciaio inossidabile, 0,25 x 30 mm e 0,30 x 40/50 mm (Hwoto, Suzhou Medical Appliance Fact. 215005 Suzhou, Cina) verrà inserito a una profondità di 15-35 mm in punti di agopuntura segmentali situati nei muscoli addominali e delle gambe con innervazioni corrispondenti alle ovaie. Due set di punti di agopuntura verranno alternati ogni due trattamenti. Il primo set è costituito da vaso del concepimento (CV) 3, CV 12 e stomaco (ST) 29 bilateralmente e nei muscoli sopra il ginocchio, ST 34 e ST 33 bilateralmente e sotto il ginocchio, milza (SP) 6 e ST 36 . Gli aghi verranno inoltre posizionati in punti di agopuntura extra segmentali che non innervano le ovaie dell'intestino crasso (LI) 4 bilateralmente. In totale verranno posizionati 14 aghi e tutti saranno stimolati manualmente ruotando l'ago per evocare la sensazione dell'ago (de qi) una volta inserito. I seguenti punti saranno collegati a uno stimolatore elettrico (Export Abteilung, Schwa-Medico GmbH, Wetzlarer Str. 41-43; 35630 Ehringshausen): da CV 3 a CV 12, ST 29 bilaterale e da ST 34 a ST 33 bilaterale. La stimolazione viene fornita come EA a bassa frequenza di 2 Hz, durata dell'impulso di 0,3 ms e con un'intensità regolata per produrre contrazioni muscolari locali senza dolore o disagio. Gli aghi non collegati allo stimolatore elettrico saranno stimolati manualmente per evocare la sensazione dell'ago ogni 10 minuti, in totale 4 volte. Il secondo set è composto da 14 aghi posti in punti addominali segmentali e stimolati elettricamente: ST 27 bilateralmente, CV6 collegato a CV10; e punti della gamba: SP10 connesso a un punto non di agopuntura situato 6 cun prossimalmente al bordo mediale della rotula (stimolazione elettrica) e SP 6 e fegato (LR) 3 bilateralmente (stimolazione manuale). I punti extra segmentali sono il pericardio (PC) 6 bilateralmente (stimolazione manuale).

1.5.2 Tecnica di inserimento dell'ago L'inserimento dell'ago deve essere delicato. Stringere la pelle premendo intorno all'area di inserimento dell'ago e inserire delicatamente l'ago. Non farlo troppo in fretta, sii gentile.

1.5.3 Aghi e stimolazione Gli aghi sono monouso. Dimensione dell'ago: 0,25x30 mm o 0,30 x 40 o 0,30 x 50 mm. Selezionare la lunghezza dell'ago rispetto al BMI del paziente. Se il paziente ha un BMI basso ed è magro, utilizzare l'ago da 0,25 x 30 mm. Se il paziente è in sovrappeso, utilizzare gli aghi da 0,30 x 40 mm. Pazienti obesi, utilizzare aghi di dimensioni 0,30 x 50 o 75 mm. La profondità di inserimento può variare da paziente a paziente. Dovrebbero essere posizionati a una profondità sufficiente per raggiungere il tessuto muscolare/fibroso. Quando l'ago è inserito, stimolalo delicatamente fino a de qi (sensazione dell'ago che riflette l'attivazione delle afferenze sensoriali). Non appena il de qi è stato raggiunto, assicurati che l'ago non faccia male o causi dolore e fastidio.

Collegare gli elettrodi secondo il protocollo. Accendi lo stimolatore (programma 10) e aumenta l'intensità. Istruzioni al paziente: "Il più in alto possibile ma senza dolore o disagio". Non iniziare con una stimolazione troppo intensa. Dopo 10 minuti, stimolare gli aghi senza elettricità e chiedere se l'intensità della stimolazione elettrica va bene o se deve essere aumentata/diminuita. Ripetere dopo 20 minuti e ancora dopo 30 minuti. Spegnere lo stimolatore e rilasciare il paziente.

1.5.4 Trattamento di agopuntura

1. Registra l'ora del giorno e il nome dell'agopuntore quando il paziente riceve l'agopuntura.
2. Notare l'intensità della stimolazione (mA). Può variare tra i diversi elettrodi. Notare l'intervallo, ad es. 1,2 - 3,0 mA.
3. Prendere nota di qualsiasi altro evento che possa influenzare il trattamento (positivo o negativo).
4. Nota i farmaci concomitanti.
5. Raccogli i registri del diario mestruale e dei rapporti alla fine di ogni ciclo.
6. Controllare il test di gravidanza sulle urine prima di ogni trattamento di agopuntura. Se il test di gravidanza è positivo, non deve essere eseguito alcun trattamento di agopuntura.

1.5.5 Letrozolo Dopo 16 settimane di pretrattamento con agopuntura, che i pazienti nel gruppo di intervento e i pazienti nel gruppo di controllo riceveranno LE (Femara, Novartis Pharmaceuticals), a partire da 2,5 mg al giorno dal giorno 2-3 per 5 giorni dopo un sanguinamento da sospensione. I partecipanti vengono trattati per un massimo di 4 cicli. Se la paziente è incinta, il trattamento deve essere interrotto.

Se c'è evidenza di ovulazione (es. il livello sierico di progesterone alla 3a settimana era superiore a 3 ng/mL) o ritardato di una settimana, questa dose verrà mantenuta. Nelle pazienti senza risposta ovulatoria, la dose verrà aumentata a LE 5 mg al giorno per cinque giorni fino a raggiungere LE 7,5 mg al giorno per cinque giorni. La stessa dose LE verrà continuata nel ciclo successivo se viene dimostrato che le pazienti stanno ovulando. E la dose massima giornaliera di LE è di 7,5 mg (tre pillole) al giorno.

1.6 Monitoraggio ed esame durante il trattamento E tutti i soggetti saranno istruiti ad avere rapporti sessuali su base regolare durante l'intero periodo di studio. La frequenza ottimale sarà una volta ogni 2-3 giorni. Il test di gravidanza delle urine verrà controllato prima di ogni trattamento di agopuntura dell'ovulazione. E il test del livello di progesterone sierico verrà controllato nel laboratorio locale il giorno della 3a settimana del primo ciclo e ogni settimana degli ultimi tre cicli.

L'esame ecografico transvaginale si svolgerà nella fase luteinica anticipata del ciclo e inizialmente sarà programmato 3 settimane dopo l'inizio del trattamento, con una finestra di 4 giorni su entrambi i lati di questo giorno (es. Giorno 17-25, supponendo un inizio del trattamento del Giorno 3, o Giorno 19-27, assumendo un inizio del Giorno 5). L'ecografia include lo spessore e l'ecogenicità dell'endometrio, nonché il numero, le dimensioni e le caratteristiche ecogeniche dei follicoli/cisti sull'ovaio (inclusa la conta dei follicoli antrali).

Gli investigatori possono decidere se i pazienti hanno l'ovulazione risponde sulla base dei risultati del livello di progesterone sierico e dell'ecografia transvaginale. Ci saranno tre possibili scenari: ovulazione, ritardo dell'ovulazione e non ovulazione. 1) L'ovulazione, ovvero il livello sierico di progesterone alla 3a settimana era superiore a 3 ng/mL e l'ecografia può fornire una prova presuntiva dell'ovulazione. Controllare il test di gravidanza sulle urine per escludere la gravidanza e iniziare con la compressa LE il giorno 3-5 delle mestruazioni e la cui dose sarà mantenuta; 2) Ritardo dell'ovulazione, P<3 ng/mL, ma l'ecografia mostrerà che c'è evidenza di sviluppo follicolare (cioè un follicolo con un diametro medio ≥12 mm). Gli investigatori possono aspettare ancora una settimana e continuare il trattamento di agopuntura. Controllare il test di gravidanza sulle urine per escludere la gravidanza e iniziare con la compressa LE il giorno 3-5 delle mestruazioni e la cui dose sarà mantenuta; 3) Non-ovulazione, P<3 ng/mL, e l'ecografia non rileverà alcun follicolo con un diametro medio ≥12 mm. La paziente riceverà anche la compressa LE il giorno 3-5 del suo ciclo e le verrà chiesto di aumentare il farmaco oggetto dello studio di una compressa al giorno per cinque giorni.

Ogni mestruazione dovrebbe essere registrata dettagliatamente, inclusa la data, il volume e la durata delle mestruazioni.

1.7 Fine della visita pre-trattamento

1) Ripetere OGTT. 2) Raccogli i registri del diario mestruale. 1.8 Visita in gravidanza (solo con concepimento)

1. Completa la query sugli eventi avversi.
2. Prelevare il sangue per i livelli sierici quantitativi di hCG fino a quando l'ecografia non può osservare le sacche gestazionali (1500-2000IU/ml).
3. Eseguire l'ecografia transvaginale per il numero di sacche gestazionali, la posizione, le dimensioni, la presenza e le dimensioni delle parti fetali e la documentazione della visualizzazione del movimento cardiaco fetale, la documentazione di eventuali anomalie correlate alla gravidanza quando i livelli di hCG o le manifestazioni cliniche compaiono come gravidanza.

1.9 Visita di fine trattamento

1. Eseguire un esame fisico, inclusi segni vitali, altezza, peso, misurazione dell'anca e della vita, nonché ripetere le valutazioni dell'irsutismo e dell'acne dopo la fine del trattamento o della gravidanza.
2. Ripetere i livelli sierici degli steroidi ormonali sessuali e il profilo metabolico.
3. Ripetere OGTT.
4. Raccogliere 20 ml di sangue e distribuire 10 ml di sangue dopo la separazione del siero. Altri 10 ml di sangue servono per la determinazione del DNA.
5. Ripetere i questionari QOL, sonno, ansia/depressione e la tabella di quantizzazione della MTC.
6. Raccogli i registri del diario mestruale e dei rapporti.
7. Registrare eventi avversi e farmaci concomitanti.
8. Predisporre il follow-up per i soggetti che hanno concepito e ottenere il rilascio delle cartelle cliniche di gravidanza e neonatale.

1.10 Visita di controllo Per le donne che hanno una gravidanza in corso, verranno presi accordi per seguire l'esito della gravidanza alla fine del primo trimestre e anche dopo il parto o l'interruzione della gestazione. Tutte le gravidanze (comprese le multiple) saranno seguite per monitorare il peso, la tolleranza al glucosio, la pressione sanguigna e la crescita fetale e per determinare il tasso di aborto, i tassi di complicanze e gli esiti della gravidanza. La tolleranza al glucosio sarà testata mediante test di screening del glucosio con 75 g di glucosio eseguito in tutte le gravidanze a 24-28 settimane di gravidanza. I pazienti saranno informati per informare il personale dello studio dell'esito della gravidanza e gli investigatori otterranno il rilascio dei moduli di registrazione dai medici curanti per ottenere copie delle cartelle cliniche pertinenti. Saranno richiesti i registri di parto sia della madre che del neonato per determinare il peso alla nascita, la durata della gestazione e qualsiasi complicanza prenatale della madre o complicazione neonatale del bambino. Verranno avviati contatti telefonici se il paziente non ha contattato il personale dello studio entro sei settimane dalla data di parto stimata originale.

E gli investigatori raccoglieranno dati sull'esito della gravidanza. Gli investigatori seguiranno gli esiti di tutti i soggetti che hanno uno screening di gravidanza siero positivo durante il corso di questo studio. Gli investigatori registreranno gravidanze biochimiche (definite come screening positivi della gravidanza sierica senza gravidanze rilevate a ultrasuoni), gravidanze ectopiche e tutte le perdite di gravidanza intrauterina sia prima che dopo 20 settimane inclusi aborti mancati, aborti spontanei, aborti elettivi, morti fetali e nati morti. Gli investigatori esamineranno i registri di gravidanza e nascita della madre e del feto per stabilire morbilità e mortalità neonatale e la presenza di anomalie fetali. Gli investigatori estrarranno da questi registri condizioni mediche e ostetriche concomitanti, informazioni sull'esposizione a tutti gli altri prodotti medici utilizzati, inclusi prodotti soggetti a prescrizione medica, prodotti da banco (OTC), integratori alimentari, vaccini e dispositivi medici inseribili o impiantabili. Gli investigatori archivieranno i singoli casi clinici per tutte le anomalie congenite, che saranno considerate un evento avverso grave.

1.11 Analisi della sicurezza Gli eventi avversi saranno classificati e sarà documentata la percentuale di pazienti che hanno manifestato eventi avversi ed eventi avversi gravi durante il periodo di trattamento. Saranno eseguiti test chi-quadrato per esaminare le differenze nella proporzione del totale e nelle categorie di eventi avversi.

1.12 Test statistici Un campione del test di Kolmogorov-Smirnov sarà utilizzato per testare la distribuzione normale di variabili continue. Le variabili continue verranno mostrate come medie ± deviazioni standard se sono distribuite normalmente o come mediane con intervalli interquartili se non sono distribuite normalmente. Il confronto statistico sarà effettuato secondo l'intenzione di trattare mediante test t di Student, test U di Mann-Whitney e test dei ranghi con segno di Wilcoxon per variabili continue e test χ2 per variabili categoriche ove appropriato. Tutte le analisi statistiche dei dati saranno eseguite utilizzando il programma SPSS versione 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) e un valore P <0,05 sarà considerato statisticamente significativo.