Badanie kliniczne wstępnego leczenia akupunkturą na PCOS (PCOSAPct)

1. Treść badania 1.1 Projekt badania Jest to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne. 1.2 Wybór i wykluczenie podmiotu

Początkowo 384 kobiet cierpiących na niepłodność z powodu PCOS zostanie zwerbowanych z czterech szpitali w Chinach kontynentalnych: Wydziału Tradycyjnej Medycyny Chińskiej w pierwszym stowarzyszonym szpitalu Uniwersytetu Medycznego w Kantonie, Oddziału Ginekologii w Szpitalu Położniczym i Zdrowia Dziecka w Xuzhou, Oddziału Reprodukcji w Dalian Municipal Women i Centrum Medycyny Dziecięcej oraz Oddział Tradycyjnej Medycyny Chińskiej w szpitalu stowarzyszonym z pomnikiem Hexian Południowego Uniwersytetu Medycznego, jeśli spełniają kryteria włączenia i nie mają kryteriów wykluczenia. Kwalifikujące się osoby zostaną poproszone i podpiszą formularz zgody po szczegółowym wyjaśnieniu i poradnictwie. Zrekrutowani badani zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup:

Grupa leczona: 16-tygodniowe wstępne leczenie akupunkturą, a następnie LE i grupa kontrolna: sama LE 1.3 Wizyta przesiewowa 1.3.1 Uzyskanie podpisanej świadomej zgody 1.3.2 Pełne badanie fizykalne Wykonaj pełne badanie fizykalne, w tym pomiar wzrostu, masy ciała, bioder i talii. Wzrost i waga zostaną zapisane odpowiednio z dokładnością do 0,1 cm i 0,1 kg. Obwód talii i bioder zostanie zapisany z dokładnością do 1 cm. I ocena hirsutyzmu za pomocą skali Ferriamna Gallweya (FG), standardowej liczby zmian trądzikowych i badania miednicy z wymazem Pap lub TCT.

1.3.3 Wykonaj przezpochwowe USG macicy i jajników

1. Macica, w tym wymiary macicy, grubość endometrium i typ echa, inne nieprawidłowości macicy, obecność i wielkość mięśniaka gładkokomórkowego zostaną uzyskane za pomocą ultrasonografii przezpochwowej.
2. Jajniki, w tym wielkość jajnika w trzech wymiarach, wielkość największego pęcherzyka/torbieli jajnika i wielkość każdego pęcherzyka o średniej średnicy większej niż 10 mm oraz całkowita liczba pęcherzyków antralnych (małe pęcherzyki o średniej średnicy < 10 mm) jajnik zostanie pobrany za pomocą ultrasonografii przezpochwowej.

1.3.4 Sprawdź test ciążowy z moczu 1.3.5 Badanie laboratoryjne

1. Stężenia steroidowych hormonów płciowych w surowicy, w tym hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH), estrogenu (E2), prolaktyny (PRL) i T, wolnego testosteronu, globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) i hormonu tyreotropowego ( TSH) zostanie ocenione w drugim dniu samoistnej miesiączki lub krwawienia z odstawienia.
2. Krew na czczo pobierano w celu określenia profilu metabolicznego i bezpieczeństwa, w tym glikemii na czczo, insuliny, peptydu C, HbA1c, trójglicerydów, cholesterolu całkowitego, lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C), lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), CBC, profil nerek i wątroby.
3. Doustny test obciążenia glukozą (OGTT) z 75 g glukozy zostanie przeprowadzony u wszystkich osób po całonocnym poście. Pobrane zostaną próbki krwi w celu pomiaru stężenia glukozy w osoczu i insuliny w surowicy w 0, 60 i 120 minucie podczas OGTT.

1.3.6 Wypełnione kwestionariusze Jakość życia zostanie oceniona za pomocą krótkiego formularza 36 (SF-36), Chińskiej Jakości Życia (ChiQOL), kwestionariuszy dotyczących snu oraz Kwestionariusza Zespołu Policystycznych Jajników (PCOS-QOL). Badacze ocenią również objawy lęku i depresji za pomocą kwestionariuszy Zung SAS i Zung SDS. I uzupełnij tabelę kwantyzacji zespołów tradycyjnej medycyny chińskiej (TCM) dotyczących PCOS.

1.3.7 Wykluczenie innych czynników niepłodności pary Ocenione zostanie badanie nasienia męża oraz drożność jajowodów pacjentki.

1.3.8 Poradnictwo przedkoncepcyjne Wypełnij kwestionariusz dotyczący czynników ryzyka chorób genetycznych, badań przesiewowych TORCH (toksoplazmozy, różyczki, wirusa cytomegalii i wirusa opryszczki) i badań przesiewowych w kierunku HIV oraz przepisywania kwasu foliowego.

1.3.9 Odstawienie progestyny ​​Należy podać receptę na progestagen w celu wywołania krwawienia z odstawienia wraz z instrukcją rozpoczęcia leczenia po ustaleniu, czy kwalifikuje się do leczenia.

1.4 Wizyta wyjściowa 1.4.1 Rozdanie domowego testu ciążowego 1.4.2 Dystrybucja kwasu foliowego 1.4.3 Rozpowszechnianie dzienników stosunków płciowych i menstruacji 1.4.4 Pobierz próbkę krwi do repozytorium i DNA. Zbierz 20 ml krwi i rozprowadź przechowuj 10 ml krwi po oddzieleniu surowicy. Pozostałe 10 ml krwi służy do oznaczania DNA.

1.5 Ramiona interwencyjne

Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup:

Grupa leczenia: tj. 16-tygodniowe wstępne leczenie akupunkturą, po którym następuje LE. Leczenie akupunkturą rozpocznie się 3-5 dnia po samoistnej miesiączce lub po krwawieniu z odstawienia po progestagenie. Wszystkie pacjentki zostaną poproszone o stosowanie antykoncepcji podczas 16-tygodniowego wstępnego leczenia akupunkturą. Trzy razy w tygodniu będą otrzymywać zabiegi akupunktury. Każda sesja zabiegowa trwa 30 minut i może być oddzielona 1-3 dniową przerwą, maksymalnie 48 sesji zabiegowych w ciągu 16 tygodni. Po 16 tygodniach leczenia akupunkturą LE rozpocznie się w 2-3 dniu po samoistnym okresie lub po krwawieniu z odstawienia po podaniu progestyny. Osoby badane zostaną poinstruowane, aby podczas cykli regularnie odbywać stosunki płciowe.

Grupa kontrolna: tj. LE sam. LE zostanie rozpoczęta w 3-5 dniu po samoistnej miesiączce lub krwawieniu z odstawienia po progestagenie. Osoby badane zostaną poinstruowane, aby podczas cykli regularnie odbywać stosunki płciowe.

1.5.1 Protokół akupunktury Badacze opierają uzasadnienie protokołów akupunktury na teoriach zachodniej medycyny, a protokół badania jest zgodny z zaleceniami CONSORT i STRICTA ze szczegółowymi opisami leczenia, w tym liczbą użytych igieł, sposobem stymulacji igłami (ręczna, elektryczna), częstotliwością sesji i długości okresu leczenia. Badacze będą stosować ustalone protokoły akupunktury.

Jednorazowe, jednorazowe, sterylizowane igły ze stali nierdzewnej, 0,25 x 30 mm i 0,30 x 40/50 mm (Hwoto, Suzhou Medical Appliance Fact. 215005 Suzhou, Chiny) zostanie wprowadzony na głębokość 15-35 mm w odcinkowe punkty akupunkturowe zlokalizowane w mięśniach brzucha i nóg z unerwieniem odpowiadającym jajnikom. Dwa zestawy punktów akupunkturowych będą zmieniane co drugi zabieg. Pierwszy zestaw składa się z naczynia poczęcia (CV) 3, CV 12 i żołądka (ST) 29 obustronnie oraz w mięśniach powyżej kolana, ST 34 i ST 33 obustronnie i poniżej kolana, śledziony (SP) 6 i ST 36 . Igły zostaną również umieszczone w dodatkowych segmentowych punktach akupunkturowych, które nie unerwiają obustronnie jajników jelita grubego (LI) 4 . W sumie zostanie umieszczonych 14 igieł i wszystkie będą stymulowane ręcznie poprzez obracanie igły, aby wywołać uczucie igły (de qi) po włożeniu. Następujące punkty zostaną podłączone do stymulatora elektrycznego (Export Abteilung, Schwa-Medico GmbH, Wetzlarer Str. 41-43; 35630 Ehringshausen): CV 3 do CV 12, ST 29 dwustronny i ST34 do ST 33 dwustronny. Stymulacja jest podawana jako EA o niskiej częstotliwości 2 Hz, długość impulsu 0,3 ms i intensywność dostosowana do wywołania miejscowych skurczów mięśni bez bólu i dyskomfortu. Igły nie podłączone do stymulatora elektrycznego będą ręcznie stymulowane w celu wywołania czucia igły co 10 min, w sumie 4 razy. Drugi zestaw składa się z 14 igieł umieszczonych w odcinkowych punktach brzucha i stymulowanych elektrycznie: ST 27 obustronnie, CV6 połączone z CV10; i nogi: SP10 połączony z punktem nieakupunkturowym zlokalizowanym 6 cun proksymalnie przyśrodkowej krawędzi rzepki (stymulacja elektryczna) oraz SP 6 i wątroba (LR) 3 obustronnie (stymulacja manualna). Dodatkowe punkty segmentowe to osierdzie (PC) 6 obustronnie (stymulacja ręczna).

1.5.2 Technika wkłuwania igły Wkłuwanie igły powinno być delikatne. Napiąć skórę, naciskając wokół miejsca wkłucia igły i delikatnie wbić igłę. Nie rób tego zbyt szybko, bądź delikatny.

1.5.3 Igły i stymulacja Igły są przeznaczone do jednorazowego użytku. Rozmiar igły: 0,25x30 mm lub 0,30 x 40 lub 0,30 x 50 mm. Wybierz długość igły w odniesieniu do BMI pacjenta. Jeśli pacjent ma niski BMI i jest szczupły, użyj igły 0,25 x 30 mm. Jeśli pacjent ma nadwagę, użyj igieł 0,30 x 40 mm. Pacjenci otyli powinni stosować igły o rozmiarze 0,30 x 50 lub 75 mm. Głębokość wprowadzenia może się różnić w zależności od pacjenta. Powinny być umieszczone na głębokości wystarczającej do dotarcia do tkanki mięśniowej/włóknistej. Kiedy igła jest wbita, delikatnie stymuluj igłę aż do de qi (uczucie igły odzwierciedlające aktywację czuciowych aferentów). Gdy tylko de qi zostanie osiągnięte, upewnij się, że igła nie boli ani nie powoduje bólu ani dyskomfortu.

Podłącz elektrody zgodnie z protokołem. Włącz stymulator (program 10) i zwiększ intensywność. Instrukcje dla pacjenta: „Jak najwyżej, ale bez bólu i dyskomfortu”. Nie zaczynaj od zbyt intensywnej stymulacji. Po 10 minutach stymuluj igły bez elektryczności i zapytaj, czy intensywność stymulacji elektrycznej jest w porządku, czy też należy ją zwiększyć/zmniejszyć. Powtórz po 20 minutach i ponownie po 30 minutach. Wyłączyć stymulator i uwolnić pacjenta.

1.5.4 Leczenie akupunkturą

1. Zapisz porę dnia i nazwisko akupunktury, kiedy pacjent otrzymuje akupunkturę.
2. Zanotuj intensywność stymulacji (mA). Może się różnić w zależności od różnych elektrod. Zwróć uwagę na zakres np. 1,2 - 3,0 mA.
3. Zanotuj wszelkie inne zdarzenia, które mogą mieć wpływ na leczenie (pozytywne lub negatywne).
4. Uwaga na leki towarzyszące.
5. Zbieraj dzienniki menstruacyjne i dzienniki stosunku pod koniec każdego cyklu.
6. Sprawdź test ciążowy z moczu przed każdym zabiegiem akupunktury. W przypadku pozytywnego wyniku testu ciążowego nie należy wykonywać zabiegu akupunktury.

1.5.5 Letrozol Po 16 tygodniach wstępnego leczenia akupunkturą, które pacjenci z grupy interwencyjnej i pacjenci z grupy kontrolnej otrzymają LE (Femara, Novartis Pharmaceuticals), zaczynając od 2,5 mg dziennie od dnia 2-3 przez 5 dni po krwawienie z odstawienia. Uczestnicy są leczeni przez maksymalnie 4 cykle. Jeśli pacjentka jest w ciąży, należy przerwać leczenie.

Jeśli istnieją dowody na owulację (tj. poziom progesteronu w surowicy w 3. tygodniu był wyższy niż 3 ng/ml) lub opóźnienie o jeden tydzień, dawka ta zostanie utrzymana. U pacjentek bez odpowiedzi owulacyjnej dawka zostanie zwiększona do LE 5 mg na dobę przez pięć dni, aż do osiągnięcia LE 7,5 mg na dobę przez pięć dni. Ta sama dawka LE będzie kontynuowana w następnym cyklu, jeśli u pacjentek wystąpi owulacja. A maksymalna dzienna dawka LE wynosi 7,5 mg (trzy tabletki) dziennie.

1.6 Monitorowanie i badanie w trakcie leczenia Wszystkie osoby zostaną poinstruowane o regularnym współżyciu przez cały okres badania. Optymalna częstotliwość to raz na 2-3 dni. Test ciążowy z moczu będzie sprawdzany przed każdym zabiegiem akupunktury na owulację. A test poziomu progesteronu w surowicy będzie sprawdzany w lokalnym laboratorium w dniu 3 tygodnia pierwszego cyklu i co tydzień ostatnich trzech cykli.

Badanie ultrasonograficzne przezpochwowe odbędzie się w przewidywanej fazie lutealnej cyklu i wstępnie zaplanowano 3 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, z 4-dniowym okienkiem po obu stronach tego dnia (tj. Dzień 17-25, zakładając rozpoczęcie leczenia w dniu 3 lub dzień 19-27, zakładając początek dnia 5). Badanie ultrasonograficzne obejmuje ocenę grubości i echogeniczności endometrium, a także liczbę, wielkość i cechy echogeniczne pęcherzyków/torbieli na jajniku (w tym liczbę pęcherzyków antralnych).

Badacze mogą zdecydować, czy pacjentki mają odpowiedź owulacyjną na podstawie wyników poziomu progesteronu w surowicy i USG przezpochwowego. Możliwe będą trzy scenariusze: owulacja, opóźnienie owulacji i brak owulacji. 1) Owulacja, tj. poziom progesteronu w surowicy w 3. tygodniu był wyższy niż 3 ng/ml, a USG może dostarczyć przypuszczalnego dowodu owulacji. Sprawdź test ciążowy z moczu, aby wykluczyć ciążę i zacznij od tabletki LE w 3-5 dniu miesiączki, której dawka będzie utrzymana; 2) Opóźnienie owulacji, P<3 ng/ml, ale USG wykaże, że istnieją dowody na rozwój pęcherzyka (tj. pęcherzyka o średniej średnicy ≥12 mm). Badacze mogą poczekać jeszcze tydzień i kontynuować leczenie akupunkturą. Sprawdź test ciążowy z moczu, aby wykluczyć ciążę i zacznij od tabletki LE w 3-5 dniu miesiączki, której dawka będzie utrzymana; 3) Brak owulacji, P<3 ng/ml, aw USG nie wykryto pęcherzyka o średniej średnicy ≥12 mm. Pacjentka otrzyma również tabletkę LE w 3-5 dniu swojego cyklu i zostanie poinstruowana, aby zwiększać dawkę badanego leku o jedną tabletkę dziennie przez pięć dni.

Każda miesiączka powinna być szczegółowo zapisana, w tym data, objętość i czas trwania miesiączki.

1.7 Zakończenie wizyty przed zabiegiem

1) Powtórz OGTT. 2) Zbierz dzienniki menstruacyjne. 1.8 Wizyta ciążowa (tylko z poczęciem)

1. Wypełnij zapytanie o zdarzenia niepożądane.
2. Pobrać krew na ilościowe poziomy hCG w surowicy, dopóki USG nie będzie w stanie zaobserwować pęcherzyków ciążowych (1500-2000IU/ml).
3. Wykonaj USG przezpochwowe w celu określenia liczby pęcherzyków ciążowych, lokalizacji, wymiarów, obecności i wielkości części płodu oraz udokumentowania wizualizacji ruchu serca płodu, dokumentacji wszelkich nieprawidłowości związanych z ciążą, gdy poziom hCG lub objawy kliniczne wyglądają jak ciąża.

1.9 Zakończenie wizyty leczniczej

1. Wykonaj badanie fizykalne, w tym pomiary parametrów życiowych, wzrostu, masy ciała, bioder i talii, a także powtórzenie oceny hirsutyzmu i trądziku po zakończeniu leczenia lub ciąży.
2. Powtórz poziomy w surowicy sterydów hormonów płciowych i profil metaboliczny.
3. Powtórz OGTT.
4. Zbierz 20 ml krwi i rozprowadź 10 ml krwi po oddzieleniu surowicy. Pozostałe 10 ml krwi służy do oznaczania DNA.
5. Powtórz kwestionariusze QOL, snu, lęku/depresji oraz tabelę kwantyzacji TCM.
6. Zbieraj dzienniki menstruacji i współżycia.
7. Zapisz zdarzenia niepożądane i towarzyszące leki.
8. Zorganizuj obserwację pacjentek, które zaszły w ciążę i uzyskaj zwolnienie zapisów dotyczących ciąży i noworodków.

1.10 Wizyta kontrolna W przypadku kobiet, które są w ciąży, zostaną zorganizowane obserwacje przebiegu ciąży pod koniec pierwszego trymestru, a także po porodzie lub zakończeniu ciąży. Wszystkie ciąże (w tym mnogie) będą monitorowane w celu monitorowania masy ciała, tolerancji glukozy, ciśnienia krwi i wzrostu płodu oraz określenia wskaźnika aborcji, częstości powikłań i przebiegu ciąży. Tolerancja glukozy zostanie zbadana przesiewowym testem glukozy z 75 g glukozy we wszystkich ciążach w 24-28 tygodniu ciąży. Pacjentki zostaną poinformowane o konieczności powiadomienia personelu badawczego o wyniku ciąży, a badacze otrzymają formularze dokumentacji od lekarzy prowadzących w celu uzyskania kopii odpowiedniej dokumentacji medycznej. Dokumentacja porodu zarówno matki, jak i noworodka będzie wymagana w celu określenia masy urodzeniowej, długości ciąży oraz wszelkich komplikacji prenatalnych matki lub komplikacji noworodkowych niemowlęcia. Kontakt telefoniczny zostanie zainicjowany, jeśli pacjent nie skontaktuje się z personelem badawczym przez sześć tygodni po pierwotnie szacowanej dacie porodu.

A śledczy będą zbierać dane dotyczące przebiegu ciąży. W trakcie tego badania badacze będą śledzić wyniki wszystkich pacjentek, które mają dodatni wynik testu ciążowego w surowicy. Badacze będą rejestrować ciąże biochemiczne (zdefiniowane jako dodatnie wyniki testów ciążowych w surowicy bez ciąż wykrytych ultrasonograficznie), ciąże pozamaciczne i wszystkie poronienia wewnątrzmaciczne zarówno przed, jak i po 20 tygodniach, w tym poronienia nieudane, poronienia samoistne, poronienia planowe, zgony płodów i urodzenia martwych płodów. Śledczy dokonają przeglądu zapisów ciąży i urodzenia matki i płodu, aby ustalić chorobowość i śmiertelność noworodków oraz obecność wad płodu. Badacze wyciągną z tych zapisów współistniejące schorzenia medyczne i położnicze, informacje o narażeniu na wszystkie inne stosowane produkty medyczne, w tym produkty na receptę, produkty dostępne bez recepty (OTC), suplementy diety, szczepionki oraz wkładane lub wszczepialne wyroby medyczne. Śledczy będą składać indywidualne raporty przypadków dla wszystkich wad wrodzonych, które zostaną uznane za poważne zdarzenie niepożądane.

1.11 Analiza bezpieczeństwa Zdarzenia niepożądane zostaną skategoryzowane i udokumentowany zostanie odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane w okresie leczenia. Przeprowadzone zostaną testy chi-kwadrat w celu zbadania różnic w odsetku ogółem i kategorii zdarzeń niepożądanych.

1.12 Testy statystyczne Jedna próbka testu Kołmogorowa-Smirnowa zostanie użyta do przetestowania rozkładu normalnego zmiennych ciągłych. Zmienne ciągłe zostaną pokazane jako średnie ± odchylenia standardowe, jeśli mają rozkład normalny lub jako mediany z rozstępami międzykwartylowymi, jeśli nie mają rozkładu normalnego. Porównanie statystyczne zostanie przeprowadzone zgodnie z zamiarem traktowania testem t-Studenta, testem U Manna-Whitneya i testem rang ze znakiem Wilcoxona dla zmiennych ciągłych oraz testami χ2 dla zmiennych kategorycznych tam, gdzie to właściwe. Wszystkie analizy statystyczne danych zostaną przeprowadzone przy użyciu programu SPSS w wersji 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), a wartość P < 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.