De klinische proef van acupunctuurvoorbehandeling op PCOS (PCOSAPct)

1. Inhoud van de studie 1.1 Studieopzet Dit is een multicenter, gerandomiseerde, klinische studie. 1.2 Selectie en uitsluiting van onderwerpen

In eerste instantie zullen 384 PCOS-vrouwen met anovulatoire onvruchtbaarheid worden gerekruteerd uit vier ziekenhuizen op het vasteland van China: Afdeling Traditionele Chinese Geneeskunde in het eerste aangesloten ziekenhuis van de Guangzhou Medical University, Afdeling Gynaecologie in het Xuzhou-ziekenhuis voor moederschap en kindergezondheid, Afdeling Voortplanting in Dalian Municipal Women en Children's Medical Center, en Department of Traditional Chinese Medicine in het aan Hexian Memorial gelieerde ziekenhuis van Southern Medical University als ze voldoen aan de inclusiecriteria en niet over de uitsluitingscriteria. In aanmerking komende proefpersonen zullen worden benaderd en het toestemmingsformulier ondertekenen na gedetailleerde uitleg en counseling. Gerekruteerde proefpersonen worden gerandomiseerd in een van de volgende twee groepen:

Behandelgroep: een voorbehandeling met acupunctuur van 16 weken gevolgd door LE en controlegroep: alleen LE 1.3 Screeningsbezoek 1.3.1 Verkrijg ondertekende geïnformeerde toestemming 1.3.2 Volledig lichamelijk onderzoek Voer een volledig lichamelijk onderzoek uit, inclusief lengte-, gewichts-, heup- en tailleomvang. Lengte en gewicht worden geregistreerd tot op respectievelijk 0,1 cm en 0,1 kg nauwkeurig. De taille- en heupomtrek wordt geregistreerd tot op 1 cm nauwkeurig. En beoordeling van hirsutisme door middel van Ferriamn Gallwey-score (FG), aantal acne-standaardacne-laesies en bekkenonderzoek met uitstrijkje of TCT.

1.3.3 Voer transvaginale echografie van de baarmoeder en eierstokken uit

1. Baarmoeder, inclusief de baarmoederafmetingen, endometriumdikte en echotype, andere baarmoederafwijkingen, aanwezigheid en grootte van leiomyoma zullen worden verkregen door middel van transvaginale echografie.
2. Eierstokken, inclusief de ovariële grootte in drie dimensies, de grootte van de grootste ovariële follikel/cyste en de grootte van elke follikel met een gemiddelde diameter van meer dan 10 mm, en de totale antrale follikel (kleine follikels met een gemiddelde diameter <10 mm) van elk eierstok zal worden verkregen door middel van transvaginale echografie.

1.3.4 Controle urine zwangerschapstest 1.3.5 Laboratoriumonderzoek

1. Serumspiegels van geslachtshormoonsteroïden, waaronder bloedfollikelstimulerend hormoon (FSH), luteïniserend hormoon (LH), oestrogeen (E2), prolactine (PRL) en T, vrij testosteron, geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) en schildklierstimulerend hormoon ( TSH) wordt beoordeeld op de tweede dag van de spontane menstruatie of een onttrekkingsbloeding.
2. Nuchter bloed werd afgenomen om het onderzoek van het metabolische en veiligheidsprofiel te bepalen, waaronder nuchtere bloedglucose, insuline, C-peptide, HbA1c, triglyceriden, totaal cholesterol, lipoproteïne met hoge dichtheid (HDL-C), lipoproteïne met lage dichtheid (LDL-C), CBC-, nier- en leverprofiel.
3. De orale glucosetolerantietest (OGTT) met 75 g glucose zal bij alle proefpersonen worden uitgevoerd na een nacht vasten. Er worden bloedmonsters genomen om plasmaglucose en seruminsuline te meten op 0, 60 en 120 minuten tijdens de OGTT.

1.3.6 Volledige vragenlijsten Kwaliteit van leven zal worden beoordeeld door middel van het korte formulier 36 (SF-36), de Chinese Quality of Life (ChiQOL), slaapvragenlijsten en de Polycysteus Ovarium Syndroom Vragenlijst (PCOS-QOL). Onderzoekers zullen ook symptomen van angst en depressie beoordelen aan de hand van de Zung SAS- en Zung SDS-vragenlijsten. En vul de kwantiseringstabel in van de traditionele Chinese geneeskunde (TCM) syndromen over PCOS.

1.3.7 Uitsluiting van andere onvruchtbaarheidsfactoren van het paar Het sperma-onderzoek van de echtgenoot en de doorgankelijkheid van de eileiders van de patiënt worden beoordeeld.

1.3.8 Preconceptiebegeleiding Vul de vragenlijst in met risicofactoren voor erfelijke aandoeningen, TORCH-screening (Toxoplasmose, Rubella, Cytomegalo- en Herpesvirus) en HIV-screening en foliumzuurvoorschrift.

1.3.9 Onttrekking van progestageen Geef progestageen voorschrift om onttrekkingsbloeding te veroorzaken, met instructies om met medicatie te beginnen zodra is vastgesteld of u in aanmerking komt.

1.4 Baselinebezoek 1.4.1 Zwangerschapstest thuis uitdelen 1.4.2 Folaat verdelen 1.4.3 Verspreid geslachts- en menstruatielogboeken 1.4.4 Neem bloedmonster voor opslagplaats en DNA Verzamel 20 ml bloed en verdeel 10 ml bloed na serumscheiding. Ander 10 ml bloed is voor DNA-bepaling.

1.5 Interventiearmen

In aanmerking komende patiënten worden gerandomiseerd in een van de twee armen:

Behandelgroep: d.w.z. een voorbehandeling met acupunctuur van 16 weken gevolgd door LE. De acupunctuurbehandeling begint op dag 3-5 na een spontane menstruatie of na een onttrekkingsbloeding na progestageen. Alle proefpersonen zullen worden verzocht anticonceptie te gebruiken tijdens de 16 weken durende acupunctuurvoorbehandeling. Drie keer per week krijgen ze een acupunctuurbehandeling. Elke behandelsessie duurt 30 minuten en kan worden onderbroken door een interval van 1-3 dagen, met een maximum van 48 behandelsessies gedurende 16 weken. Na 16 weken acupunctuurbehandeling begint LE op dag 2-3 na een spontane menstruatie of na een onttrekkingsbloeding na toediening van progestageen. De proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om tijdens de cycli regelmatig geslachtsgemeenschap te hebben.

Controlegroep: d.w.z. LE alleen. LE wordt gestart op dag 3-5 na een spontane menstruatie of een onttrekkingsbloeding na progestageen. De proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om tijdens de cycli regelmatig geslachtsgemeenschap te hebben.

1.5.1 Acupunctuurprotocol Onderzoekers baseren de grondgedachte van acupunctuurprotocollen op westerse medische theorieën en het onderzoeksprotocol volgt de CONSORT- en STRICTA-aanbevelingen met gedetailleerde beschrijvingen van de behandeling, waaronder het aantal gebruikte naalden, hoe naalden worden gestimuleerd (handmatig, elektrisch), frequentie aantal sessies en de duur van de behandelingsperiode. Onderzoekers zullen vaste acupunctuurprotocollen gebruiken.

Wegwerpbare, gesteriliseerde naalden voor eenmalig gebruik van roestvrij staal, 0,25 x 30 mm en 0,30 x 40/50 mm (Hwoto, Suzhou Medical Appliance Fact. 215005 Suzhou, China) zal worden ingebracht tot een diepte van 15-35 mm in segmentale acupunctuurpunten in buik- en beenspieren met innervaties die overeenkomen met de eierstokken. Elke tweede behandeling worden twee sets acupunctuurpunten afgewisseld. De eerste set bestaat uit conceptievat (CV) 3, CV 12 en maag (ST) 29 bilateraal en in de spieren boven de knie, ST 34 en ST 33 bilateraal en onder de knie, milt (SP) 6 en ST 36 . Er zullen ook naalden worden geplaatst in extra segmentale acupunctuurpunten die de eierstokken dikke darm (LI) 4 niet bilateraal innerveren. In totaal zullen er 14 naalden worden geplaatst en ze zullen allemaal handmatig worden gestimuleerd door de naald één keer te draaien om naaldsensatie (de qi) op ​​te roepen wanneer ze worden ingebracht. De volgende punten worden aangesloten op een elektrische stimulator (Export Abteilung, Schwa-Medico GmbH, Wetzlarer Str. 41-43; 35630 Ehringshausen): CV 3 tot CV 12, ST 29 bilateraal en ST34 tot ST 33 bilateraal. Stimulatie wordt gegeven als laagfrequente EA van 2 Hz, 0,3 ms pulslengte en met een intensiteit die is aangepast om lokale spiercontracties te produceren zonder pijn of ongemak. Naalden die niet op de elektrische stimulator zijn aangesloten, worden handmatig gestimuleerd om elke 10 minuten een naaldsensatie op te wekken, in totaal 4 keer. De tweede set bestaat uit 14 naalden die in segmentale abdominale punten worden geplaatst en elektrisch worden gestimuleerd: ST 27 bilateraal, CV6 verbonden met CV10; en beenpunten: SP10 verbonden met een niet-acupunctuurpunt dat zich 6 cun proximaal van de mediale rand van de patella bevindt (elektrische stimulatie), en SP 6 en lever (LR) 3 bilateraal (handmatige stimulatie). Extra segmentale punten zijn pericardium (PC) 6 bilateraal (handmatige stimulatie).

1.5.2 Naaldinbrengtechniek Het inbrengen van de naald moet voorzichtig gebeuren. Span de huid aan door rond het gebied van naaldinbrenging te drukken en breng de naald voorzichtig in. Doe het niet te snel, wees voorzichtig.

1.5.3 Naalden en stimulatienaalden zijn voor eenmalig gebruik. Naaldmaat: 0,25x30 mm of 0,30 x 40 of 0,30 x 50 mm. Selecteer de naaldlengte met betrekking tot de BMI van de patiënt. Gebruik de naald van 0,25 x 30 mm als de patiënt een lage BMI heeft en mager is. Gebruik naalden van 0,30 x 40 mm als de patiënt overgewicht heeft. Zwaarlijvige patiënten, gebruik een naald met een afmeting van 0,30 x 50 of 75 mm. De inbrengdiepte kan van patiënt tot patiënt verschillen. Ze moeten diep genoeg worden geplaatst om spier-/vezelweefsel te bereiken. Wanneer de naald is ingebracht, stimuleer de naald dan voorzichtig tot de qi (naaldsensatie die activering van sensorische afferenten weerspiegelt). Zodra de qi is bereikt, moet u ervoor zorgen dat de naald geen pijn doet of pijn en ongemak veroorzaakt.

Bevestig de elektroden volgens het protocol. Zet de stimulator aan (programma 10) en verhoog de intensiteit. Instructies voor de patiënt: "Zo hoog mogelijk maar zonder pijn of ongemak". Begin niet met te intensieve stimulatie. Stimuleer na 10 minuten naalden zonder elektriciteit en vraag of de intensiteit van de elektrische stimulatie in orde is, of dat deze moet worden verhoogd/verlaagd. Herhaal na 20 minuten en nogmaals na 30 minuten. Schakel de stimulator uit en laat de patiënt los.

1.5.4 Acupunctuurbehandeling

1. Noteer de tijd van de dag en de naam van de acupuncturist wanneer de patiënt acupunctuur krijgt.
2. Let op de intensiteit van de stimulatie (mA). Het kan variëren tussen de verschillende elektroden. Let op het bereik b.v. 1,2 - 3,0mA.
3. Noteer alle andere gebeurtenissen die de behandeling kunnen beïnvloeden (positief of negatief).
4. Let op gelijktijdige medicatie.
5. Verzamel dagboeklogboeken over menstruatie en geslachtsgemeenschap aan het einde van elke cyclus.
6. Controleer de urinezwangerschapstest voor elke acupunctuurbehandeling. Als de zwangerschapstest positief is, mag er geen acupunctuurbehandeling worden uitgevoerd.

1.5.5 Letrozol Na 16 weken acupunctuurvoorbehandeling, die de patiënten in de interventiegroep en de patiënten in de controlegroep LE krijgen (Femara, Novartis Pharmaceuticals), beginnend met 2,5 mg per dag vanaf dag 2-3 gedurende 5 dagen na een onttrekkingsbloeding. Deelnemers worden gedurende maximaal 4 cycli behandeld. Als de patiënte zwanger is, moet de behandeling worden stopgezet.

Als er aanwijzingen zijn voor ovulatie (d.w.z. serumprogesteronspiegel in de 3e week hoger was dan 3 ng/ml) of een week vertraagd, zal deze dosis worden gehandhaafd. Bij patiënten zonder ovulatoire respons wordt de dosis verhoogd tot LE 5 mg per dag gedurende vijf dagen totdat LE 7,5 mg per dag gedurende vijf dagen wordt bereikt. Dezelfde LE-dosis zal worden voortgezet in de volgende cyclus als blijkt dat de patiënten ovuleren. En de maximale dagelijkse dosis LE is 7,5 mg (drie pillen) per dag.

1.6 Controle en onderzoek tijdens de behandeling En alle proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om tijdens de gehele onderzoeksperiode regelmatig geslachtsgemeenschap te hebben. De optimale frequentie is eens in de 2-3 dagen. Urinezwangerschapstest wordt gecontroleerd vóór elke acupunctuurbehandeling van ovulatie. En de serumprogesteronspiegeltest zal worden gecontroleerd in het plaatselijke laboratorium op de dag van de 3e week van de eerste cyclus en elke week van de laatste drie cycli.

Het transvaginale echografisch onderzoek vindt plaats in de verwachte luteale fase van de cyclus en wordt in eerste instantie gepland 3 weken na het starten van de medicatie, met een venster van 4 dagen aan weerszijden van deze dag (d.w.z. dag 17-25, uitgaande van een start met medicatie op dag 3, of dag 19-27, uitgaande van een start op dag 5). De echografie omvat de endometriumdikte en echogeniciteit, evenals het aantal, de grootte en echogene kenmerken van follikels/cysten op de eierstok (inclusief een antrale follikeltelling).

Onderzoekers kunnen beslissen of de patiënten op de ovulatie reageren op basis van de resultaten van serumprogesteronspiegel en transvaginale echografie. Er zijn drie mogelijke scenario's: ovulatie, ovulatievertraging en niet-ovulatie. 1) Ovulatie, d.w.z. de serumspiegel van progesteron in de 3e week was hoger dan 3 ng/ml, en echografie kan vermoedelijk bewijs leveren van ovulatie. Controleer urinezwangerschapstest om zwangerschap uit te sluiten en begin met LE-tablet op dag 3-5 van de menstruatie, en de dosis zal worden gehandhaafd; 2) Ovulatievertraging, P<3 ng/ml, maar de echografie zal aantonen dat er tekenen zijn van folliculaire ontwikkeling (d.w.z. een follikel met een gemiddelde diameter ≥12 mm). Onderzoekers kunnen nog een week wachten en de acupunctuurbehandeling voortzetten. Controleer urinezwangerschapstest om zwangerschap uit te sluiten en begin met LE-tablet op dag 3-5 van de menstruatie, en de dosis zal worden gehandhaafd; 3) Niet-ovulatie, P<3 ng/ml, en de echografie zal geen enkele follikel vinden met een gemiddelde diameter ≥12 mm. De patiënt krijgt ook een LE-tablet op dag 3-5 van haar cyclus, en ze krijgt de instructie om haar studiegeneesmiddel gedurende vijf dagen met één tablet per dag te verhogen.

Elke menstruatie moet gedetailleerd worden geregistreerd, inclusief de datum, het volume en de duur van de menstruatie.

1.7 Einde van het voorbehandelingsbezoek

1) Herhaal OGTT. 2) Verzamel menstruatiedagboeklogboeken. 1.8 Zwangerschapsbezoek(enkel bij bevruchting)

1. Voltooi de query voor ongewenste voorvallen.
2. Neem bloed af voor kwantitatieve serum hCG-waarden totdat de echografie de zwangerschapszakjes kan waarnemen (1500-2000 IU/ml).
3. Voer transvaginale echografie uit voor het aantal zwangerschapszakjes, locatie, afmetingen, aanwezigheid en grootte van foetale delen, en documentatie van visualisatie van foetale hartbeweging, documentatie van eventuele zwangerschapsgerelateerde afwijkingen wanneer hCG-niveaus of klinische manifestaties verschijnen als zwangerschap.

1.9 Einde behandelbezoek

1. Voer lichamelijk onderzoek uit, inclusief vitale functies, lengte-, gewichts-, heup- en taillemetingen, evenals herhaalde beoordelingen van hirsutisme en acne na het einde van de behandeling of zwangerschap.
2. Herhaal de serumspiegels van geslachtshormoonsteroïden en het metabolische profiel.
3. Herhaal OGTT.
4. Verzamel 20 ml bloed en verdeel 10 ml bloed na serumscheiding. Ander 10 ml bloed is voor DNA-bepaling.
5. Herhaal vragenlijsten over kwaliteit van leven, slapen, angst/depressie en de kwantiseringstabel van TCM.
6. Verzamel dagboeklogboeken over menstruatie en geslachtsgemeenschap.
7. Noteer bijwerkingen en gelijktijdige medicatie.
8. Zorg voor follow-up voor proefpersonen die zijn verwekt en verkrijg vrijgave van records voor zwangerschaps- en neonatale records.

1.10 Vervolgbezoek Voor vrouwen die een doorgaande zwangerschap hebben, worden regelingen getroffen om de uitkomst van de zwangerschap te volgen aan het einde van het eerste trimester en ook na de bevalling of beëindiging van de zwangerschap. Alle zwangerschappen (inclusief meerlingen) worden gevolgd om het gewicht, de glucosetolerantie, de bloeddruk en de groei van de foetus te controleren en om het aantal abortussen, complicaties en zwangerschapsuitkomsten te bepalen. De glucosetolerantie wordt getest door middel van een glucosescreeningtest met 75 g glucose, uitgevoerd bij alle zwangerschappen van 24-28 weken zwangerschap. Patiënten zullen worden geïnformeerd om het onderzoekspersoneel op de hoogte te stellen van de uitkomst van de zwangerschap en onderzoekers zullen van de behandelende artsen formulieren vrijgeven om kopieën van relevante medische dossiers te verkrijgen. De leveringsgegevens van zowel de moeder als de pasgeborene zullen worden opgevraagd om het geboortegewicht, de duur van de zwangerschap en eventuele prenatale complicaties van de moeder of neonatale complicaties van het kind vast te stellen. Telefonische contacten worden gestart als de patiënt zes weken na de oorspronkelijke geschatte bevallingsdatum geen contact heeft opgenomen met het onderzoekspersoneel.

En onderzoekers zullen gegevens over zwangerschapsuitkomsten verzamelen. Onderzoekers zullen de resultaten volgen van alle proefpersonen met een positief serumzwangerschapsscherm in de loop van dit onderzoek. Onderzoekers zullen biochemische zwangerschappen registreren (gedefinieerd als positieve serumzwangerschapsscreens zonder ultrasoon gedetecteerde zwangerschappen), buitenbaarmoederlijke zwangerschappen en alle intra-uteriene zwangerschapsverliezen zowel voor als na 20 weken, inclusief gemiste abortussen, spontane abortussen, electieve abortussen, foetale ondergang en doodgeboorte. Onderzoekers zullen zwangerschaps- en geboortegegevens van de moeder en van de foetus bekijken om neonatale morbiditeit en mortaliteit en de aanwezigheid van foetale afwijkingen vast te stellen. Onderzoekers halen uit deze dossiers bijkomende medische en verloskundige aandoeningen, blootstellingsinformatie over alle andere gebruikte medische producten, inclusief receptplichtige producten, vrij verkrijgbare (OTC) producten, voedingssupplementen, vaccins en inbrengbare of implanteerbare medische hulpmiddelen. Onderzoekers zullen individuele casusrapporten indienen voor alle aangeboren afwijkingen, die als een ernstige bijwerking zullen worden beschouwd.

1.11 Veiligheidsanalyse Bijwerkingen worden gecategoriseerd en het percentage patiënten dat tijdens de behandelingsperiode bijwerkingen en ernstige bijwerkingen ervaart, wordt gedocumenteerd. Er zullen chikwadraattesten worden uitgevoerd om de verschillen in het aandeel van het totaal en de categorieën van ongewenste voorvallen te onderzoeken.

1.12 Statistische tests Eén steekproef van de Kolmogorov-Smirnov-test zal worden gebruikt om de normale verdeling van continue variabelen te testen. Continue variabelen worden weergegeven als gemiddelden ± standaarddeviaties als ze normaal verdeeld zijn of als medianen met interkwartielafstanden als ze niet normaal verdeeld zijn. Statistische vergelijking zal worden uitgevoerd volgens de intentie om te behandelen door Student's t-toets, Mann-Whitney U-toets en Wilcoxon ondertekende rangentoets voor continue variabelen en door χ2-toetsen voor categorische variabelen waar van toepassing. Alle statistische analyses van de gegevens worden uitgevoerd met behulp van het SPSS-programma versie 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, VS), en een P-waarde < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.