Effekten av Acetium-pastiller i intervensjon for røykeslutt

Bakgrunn: Røykeavhengighet har tradisjonelt blitt tilskrevet nikotin, den viktigste psykoaktive komponenten i tobakk (nikotinavhengighet). Avhengighet av røyking er imidlertid et mye mer komplekst problem enn bare nikotinavhengighet, og i løpet av de siste tiårene har en lang rekke tilnærminger blitt brukt i intervensjon for røykeslutt, med varierende suksess.

Tobakksrøyk inneholder flere klasser av kreftfremkallende stoffer, inkludert acetaldehyd i høye konsentrasjoner. Acetaldehyd fra tobakksrøyken løses lett opp i spyttet under røyking, og dermed kan giftige aldehyder mediere den kreftfremkallende effekten av tobakksrøyken gjennom spyttet. I 2009 proklamerte IARC acetaldehyd som gruppe I kreftfremkallende, tilsvarende asbest, formaldehyd og andre.

Basert på observasjoner om at acetaldehyd hos gnagere induserer forsterkende effekter som virker i samspill med nikotin, antok Talhout et al (2007) at harmans (kondenseringsprodukter av acetaldehyd og biogene aminer) kan være ansvarlige for disse nikotinforsterkende effektene av acetaldehyd. Harmaner dannes i sigarettrøyk, og harmannivået i blodet blant røykere ser ut til å være 2-10 ganger høyere enn hos ikke-røykere. Harmans hemmer monoaminoksidase (MAO), og som andre MAO-hemmere kan disse bidra til å opprettholde atferdssensibiliseringen for nikotin. Dette førte til at disse forfatterne spekulerte i at acetaldehyd kan øke det avhengighetsskapende potensialet til tobakksprodukter via dannelse av harmaner i sigarettrøyk.

Det har vært kjent i flere tiår at L-cystein (en ikke-essensiell aminosyre) er i stand til å eliminere toksisiteten til acetaldehyd ved å reagere kovalent med acetaldehyd for å danne en stabil 2-metyltiazolidin-4-karboksylsyre (MTCA). Dette enkle prinsippet ble brukt i den nylige innovasjonen av Biohit HealthCares Acetium™-kapsel som inneholder 100 mg L-cystein. Oral administrering av Acetium ble bekreftet å effektivt binde acetaldehyd som stammer fra etanolmetabolisme i magen, noe som vekket ideen om at L-cystein også kan brukes til å eliminere acetaldehyd oppløst i spyttet under røyking. Faktisk, Salaspuro et al. (2006) bekreftet at oralt administrert L-cystein (5mg)-holdig sugetablett (pastiller) totalt inaktiverte acetaldehyd i spyttet under røyking.

Gitt ovenstående er det fristende å spekulere i at eliminering av acetaldehyd i spyttet under sigarettrøyking ved hjelp av L-cystein-sugetabletter, effektivt kan blokkere (eller redusere) dannelsen av harmaner, redusere deres høye blodnivåer og dermed lindre acetaldehyd- økt nikotinavhengighet (ved å redusere MAO-hemming) blant røykere. Denne studien er utformet for å validere den nye hypotesen om at regelmessig bruk av Acetium-pastiller i sammenheng med røyking er en effektiv intervensjon for å slutte med sigarettrøyking.

Mål: Å teste effekten av Acetium-pastiller (brukt samtidig med røyking) for å utløse røykeslutt sammenlignet med lignende administrert placebo-preparat.

Studiedesign: En dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie som sammenligner Acetium-pastiller og placebo som utløsere av røykeslutt under ett års intervensjon.

Metoder: En gruppe på 1.800 nåværende sigarettrøykere vil bli påmeldt ved offentlig invitasjon. Kvalifiserte forsøkspersoner må være aktuelle sigarettrøykere (ingen begrensning i antall år), som er godt motivert til å avstå fra røyking, og som gir skriftlig samtykke til å delta. Forsøkspersonene vil bli tilfeldig fordelt i to grupper (n=900 i hver), som mottar enten Acetium-pastiller eller placebo, i en dobbeltblind setting, hvor både undersøkerne og testpersonene er blindet for teststoffet. Alle forsøkspersoner må samtykke for ikke å bruke andre tiltak for røykesluttintervensjon. Alle forsøkspersoner blir bedt om å fylle ut et strukturert spørreskjema som omkoder sin detaljerte røykehistorie og vurderer deres nikotinavhengighet ved FTND (Fagerström Test for Nikotinavhengighet) og CO-overvåking av pusten. Forsøkspersonene vil få en røykedagbok, som skal fylles ut på daglig basis, som registrerer det daglige antallet sigaretter, testpastiller og subjektive opplevelser av røyking. Disse dagbøkene returneres til studiemonitorer ved tremåneders FU-besøk, når de også er gjenstand for ny FTND og CO-overvåking.

De primære studienes endepunkter inkluderer PPA (punktprevalens av abstinentfrekvens) og PA (langvarig abstinens), brukt for å beregne OR (95 % CI) mellom de to studiearmene ved logistisk regresjon. Endringer i FTND-poengsum og CO-nivåer representerer mellomliggende surrogatendepunkter for PP og PA. I tillegg kan tid til å slutte (TTQ) og varighet av slutte (QT=sluttetid) brukes som avhengige variabler i univariate (Kaplan-Meier) og multivariate (Cox) overlevelsesanalyser. GEE- og Poisson-modeller brukes til å estimere kovariatene (Acetium/Placebo) av henholdsvis i) vedholdenhet av abstinens og ii) slutthendelser (hendelser/persontid i fare), basert på flere poster (paneldata) i en langsgående setting . Til slutt kan prediktorene for de multiple utfallene i denne intervensjonsforsøket estimeres ved å bruke den nye regresjonsmodellen for konkurrerende risikoer, der i) ingen effekt, ii) permanent slutte, iii) midlertidig slutte med tilbakefall og iv) røykereduksjon, representerer konkurrerende risikobegivenheter.

Kraften til studien kan beregnes spesifikt for hver av disse statistiske teknikkene, enklest ved to-utvalgs proporsjonstesten for PP og PA. Denne studien (n=900 i begge armer) er tilstrekkelig drevet (Type II feil 0,80, type I feil 0,05) for å oppdage en sann forskjell (i PP eller PA) på 5 % mellom de to armene, innenfor området 10 % vs. 20 % sluttfrekvens i de to armene. Innenfor dette området (10-20 %) er studiekraften følsom for enhver reduksjon i denne forskjellen, men tillater mindre forskjell (7,5 %) dersom sluttfrekvensen faller mellom 5 % og 15 % i armene.

Spesifikke mål: Nullhypotesen til studien impliserer at Acetium-pastiller ikke er overlegne placebo i intervensjonen for å slutte å røyke under den 1-årige intervensjonen. Avvisning eller ikke av nullhypotesen er basert på sammenligning av de to armene ved de forskjellige statistiske tilnærmingene som er oppført ovenfor.

Effekten av studien: Denne dobbeltblindede, placebokontrollerte intervensjonsstudien vil teste den nye hypotesen om Acetium-pastiller er overlegne placebo eller ikke som utløsere av røykeslutt når de brukes regelmessig i sammenheng med røyking i en lengre periode. Hvis dette konseptet viser seg å være riktig, vil resultatene ha en stor klinisk innvirkning samtidig som de gir en helt ny tilnærming for å hjelpe vanlige røykere til å slutte med denne usunne vanen.