Эффективность леденцов Acetium при лечении отказа от курения

Актуальность: Зависимость от курения традиционно связывают с никотином, основным психоактивным компонентом табака (никотиновая зависимость). Зависимость от курения, однако, является гораздо более сложной проблемой, чем просто никотиновая зависимость, и в течение последних нескольких десятилетий для прекращения курения с переменным успехом применялись самые разнообразные подходы.

Табачный дым содержит несколько классов канцерогенов, в том числе ацетальдегид в высоких концентрациях. Ацетальдегид из табачного дыма легко растворяется в слюне во время курения, и, таким образом, токсичные альдегиды могут опосредовать канцерогенное действие табачного дыма через слюну. В 2009 году IARC объявило ацетальдегид канцерогеном группы I, эквивалентным асбесту, формальдегиду и другим веществам.

Основываясь на наблюдениях за тем, что у грызунов ацетальдегид вызывает усиливающие эффекты, действуя совместно с никотином, Talhout et al (2007) предположили, что гарманы (продукты конденсации ацетальдегида и биогенных аминов) могут быть ответственны за усиливающие никотин эффекты ацетальдегида. Харманы образуются в сигаретном дыму, и уровень гарманов в крови у курильщиков оказывается в 2-10 раз выше, чем у некурящих. Харманы ингибируют моноаминоксидазу (МАО), и, как и другие ингибиторы МАО, они могут способствовать поддержанию поведенческой сенсибилизации к никотину. Это привело этих авторов к предположению, что ацетальдегид может увеличивать потенциал привыкания к табачным изделиям за счет образования гарманов в сигаретном дыме.

Уже несколько десятилетий известно, что L-цистеин (заменимая аминокислота) способен устранять токсичность ацетальдегида путем ковалентной реакции с ацетальдегидом с образованием стабильной 2-метилтиазолидин-4-карбоновой кислоты (MTCA). Этот простой принцип был использован в недавней инновационной капсуле Acetium™ компании Biohit HealthCare, содержащей 100 мг L-цистеина. Было подтверждено, что пероральное введение Acetium эффективно связывает ацетальдегид, образующийся в результате метаболизма этанола в желудке, что наводит на мысль о том, что L-цистеин также можно использовать для устранения ацетальдегида, растворенного в слюне во время курения. Действительно, Саласпуро и др. (2006) подтвердили, что пероральное введение содержащих L-цистеин (5 мг) сосательных таблеток (лепешек) полностью инактивировало ацетальдегид в слюне во время курения.

Учитывая вышеизложенное, заманчиво предположить, что выведение ацетальдегида из слюны во время курения с помощью сосательных таблеток с L-цистеином может эффективно блокировать (или уменьшать) образование гарманов, снижать их высокий уровень в крови и, таким образом, облегчать ацетальдегид- усиление никотиновой зависимости (за счет снижения ингибирования МАО) у курильщиков. Настоящее исследование предназначено для проверки новой гипотезы о том, что регулярное использование леденцов Acetium в связи с курением является эффективным средством для прекращения курения сигарет.

Цель: проверить эффективность леденцов Acetium (используемых одновременно с курением) в отношении стимуляции отказа от курения сигарет по сравнению с аналогичным препаратом плацебо.

Дизайн исследования: двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, в котором леденцы Acetium и плацебо сравнивались как триггеры отказа от курения в течение одного года.

Методы: Группа из 1800 нынешних курильщиков сигарет будет включена в исследование по публичному приглашению. Приемлемые субъекты должны быть нынешними курильщиками сигарет (без ограничений в отношении количества пачек), у которых есть хорошая мотивация воздерживаться от курения и которые дали письменное согласие на участие. Субъекты будут случайным образом разделены на две группы (n = 900 в каждой), получающие либо леденцы Acetium, либо плацебо, в двойном слепом режиме, когда и экзаменаторы, и испытуемые не видят тестируемого вещества. Все субъекты должны дать согласие на то, чтобы не использовать какие-либо другие меры вмешательства по прекращению курения. Всех субъектов просят заполнить структурированную анкету, в которой записывается их подробная история курения и оценивается их никотиновая зависимость с помощью FTND (тест Фагерстрёма на никотиновую зависимость) и мониторинг содержания CO в выдыхаемом воздухе. Субъектам будет вести дневник курения, который необходимо заполнять ежедневно, записывая дневное количество сигарет, тестовых леденцов и субъективные ощущения от курения. Эти дневники возвращаются наблюдателям во время трехмесячных посещений FU, когда они также подвергаются новому мониторингу FTND и CO.

Первичные конечные точки исследования включают PPA (распространенность точки воздержания) и PA (длительное воздержание), используемые для расчета ОШ (95% ДИ) между двумя группами исследования с помощью логистической регрессии. Изменения в баллах FTND и уровнях CO представляют собой промежуточные суррогатные конечные точки PP и PA. Кроме того, время до отказа от курения (TTQ) и продолжительность отказа от курения (QT=время отказа от курения) можно использовать в качестве зависимых переменных в одномерном (Каплана-Мейера) и многомерном (Кокса) анализе выживаемости. Модели GEE и Пуассона используются для оценки ковариат (ацетиум/плацебо) i) стойкости воздержания и ii) случаев отказа от курения (события/человек-время риска), соответственно, на основе нескольких записей (панельные данные) в лонгитюдных условиях. . Наконец, предикторы множественных исходов в этом интервенционном испытании могут быть оценены с использованием новой регрессионной модели конкурирующих рисков, где i) отсутствие эффекта, ii) отказ от курения навсегда, iii) временный отказ от курения с рецидивом и iv) сокращение курения представляют собой события с конкурирующими рисками.

Мощность исследования может быть рассчитана специально для каждого из этих статистических методов, проще всего с помощью теста соотношения двух выборок для PP и PA. Это исследование (n = 900 в обеих группах) имеет достаточную мощность (ошибка типа II 0,80, ошибка типа I 0,05) для выявления истинной разницы (в PP или PA) в 5% между двумя группами в пределах диапазона 10% против 20% бросивших курить в двух группах. В пределах этого диапазона (10–20 %) мощность исследования чувствительна к любому уменьшению этой разницы, но допускает меньшую разницу (7,5 %), если показатель отказа от курения падает от 5 до 15 % в группах.

Конкретные цели. Нулевая гипотеза исследования подразумевает, что леденцы Acetium не превосходят плацебо в отношении прекращения курения в течение 1 года. Отклонение нулевой гипотезы или нет основано на сравнении двух рук с помощью различных статистических подходов, перечисленных выше.

Влияние исследования: это двойное слепое плацебо-контролируемое интервенционное исследование проверит новую гипотезу о том, превосходят ли леденцы Acetium над плацебо в качестве триггеров отказа от курения при регулярном использовании в связи с курением в течение длительного периода. Если эта концепция окажется верной, результаты будут иметь большое клиническое значение, предоставив совершенно новый подход к поддержке постоянных курильщиков в отказе от этой нездоровой привычки.