De werkzaamheid van Acetium-zuigtabletten bij interventie voor stoppen met roken

Achtergrond: Rookafhankelijkheid wordt traditioneel toegeschreven aan nicotine, het belangrijkste psychoactieve bestanddeel van tabak (nicotineverslaving). Afhankelijkheid van roken is echter een veel complexere kwestie dan alleen nicotineverslaving, en gedurende de afgelopen decennia is een grote verscheidenheid aan benaderingen gebruikt bij interventies om te stoppen met roken, met wisselend succes.

Tabaksrook bevat verschillende klassen kankerverwekkende stoffen, waaronder acetaldehyde in hoge concentraties. Acetaldehyde uit de tabaksrook lost gemakkelijk op in het speeksel tijdens het roken, en dus kunnen giftige aldehyden het kankerverwekkende effect van tabaksrook via het speeksel mediëren. In 2009 riep IARC acetaldehyde uit tot groep I-carcinogeen, gelijk aan asbest, formaldehyde en andere.

Op basis van observaties dat aceetaldehyde bij knaagdieren versterkende effecten induceert die samenwerken met nicotine, stelden Talhout et al (2007) de hypothese dat harmans (condensatieproducten van aceetaldehyde en biogene amines) verantwoordelijk kunnen zijn voor deze nicotineversterkende effecten van aceetaldehyde. Harmans worden gevormd in sigarettenrook en de niveaus van harman in het bloed bij rokers blijken 2 tot 10 keer hoger te zijn dan bij niet-rokers. Harmans remmen monoamineoxidase (MAO), en net als andere MAO-remmers kunnen deze helpen om de gedragsgevoeligheid voor nicotine in stand te houden. Dit bracht deze auteurs ertoe te speculeren dat acetaldehyde het verslavende potentieel van tabaksproducten zou kunnen verhogen via de vorming van harmans in sigarettenrook.

Het is al tientallen jaren bekend dat L-cysteïne (een niet-essentieel aminozuur) de toxiciteit van aceetaldehyde kan elimineren door covalent te reageren met aceetaldehyde om een ​​stabiel 2-methylthiazolidine-4-carbonzuur (MTCA) te vormen. Dit eenvoudige principe werd gebruikt bij de recente innovatie van de Acetium™-capsule van Biohit HealthCare die 100 mg L-cysteïne bevat. Er werd bevestigd dat orale toediening van acetium acetaldehyde, afkomstig van het ethanolmetabolisme in de maag, effectief bindt, waardoor het idee ontstond dat L-cysteïne ook kan worden gebruikt om acetaldehyde dat tijdens het roken in het speeksel is opgelost, te verwijderen. Inderdaad, Salaspuro et al. (2006) bevestigden dat oraal toegediende L-cysteïne (5 mg)-bevattende zuigtabletten tijdens het roken acetaldehyde in het speeksel volledig inactiveerde.

Gezien het bovenstaande is het verleidelijk om te speculeren dat de verwijdering van acetaldehyde in het speeksel tijdens het roken van sigaretten door zuigtabletten met L-cysteïne, de vorming van harmans effectief zou kunnen blokkeren (of verminderen), hun hoge bloedspiegels zou kunnen verlagen en zo de acetaldehyde- verhoogde nicotineverslaving (door MAO-remming te verminderen) bij rokers. De huidige studie is ontworpen om de nieuwe hypothese te valideren dat regelmatig gebruik van Acetium-zuigtabletten in samenhang met roken een effectieve interventie is om te stoppen met het roken van sigaretten.

Doelstelling: het testen van de werkzaamheid van Acetium-zuigtabletten (gelijktijdig gebruikt met roken) om te stoppen met het roken van sigaretten in vergelijking met een vergelijkbaar toegediend placebo-preparaat.

Onderzoeksopzet: een dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie waarin Acetium-zuigtabletten en placebo werden vergeleken als triggers voor het stoppen met roken tijdens een interventie van een jaar.

Methoden: Een cohort van 1.800 huidige sigarettenrokers wordt op openbare uitnodiging ingeschreven. In aanmerking komende proefpersonen moeten huidige sigarettenrokers zijn (geen beperking wat betreft pakjaren), die goed gemotiveerd zijn om niet te roken en die schriftelijk toestemming geven om deel te nemen. De proefpersonen worden willekeurig toegewezen aan twee groepen (n=900 in elk), die ofwel Acetium-zuigtabletten of placebo krijgen, in een dubbelblinde setting, waarbij zowel de examinatoren als de proefpersonen blind zijn voor de teststof. Alle proefpersonen moeten toestemming geven voor het niet gebruiken van andere maatregelen om te stoppen met roken. Alle proefpersonen wordt verzocht een gestructureerde vragenlijst in te vullen die hun gedetailleerde rookgeschiedenis herschrijft en hun nicotineafhankelijkheid beoordeelt door middel van FTND (Fagerström-test voor nicotineafhankelijkheid) en adem-CO-monitoring. De proefpersonen zullen een dagelijks in te vullen rookdagboek krijgen, waarin het dagelijkse aantal sigaretten, testpastilles en subjectieve sensaties van roken worden bijgehouden. Deze dagboeken worden teruggestuurd naar studiemonitors tijdens driemaandelijkse FU-bezoeken, wanneer ze ook worden onderworpen aan nieuwe FTND- en CO-monitoring.

De primaire eindpunten van het onderzoek omvatten PPA (puntprevalentie van onthoudingspercentage) en PA (verlengde onthouding), gebruikt voor het berekenen van OR (95% BI) tussen de twee onderzoeksarmen door middel van logistische regressie. Veranderingen in FTND-score en CO-niveaus vertegenwoordigen intermediaire surrogaateindpunten van PP en PA. Daarnaast kunnen tijd tot stoppen (TTQ) en duur van stoppen (QT=stoptijd) worden gebruikt als afhankelijke variabelen in univariate (Kaplan-Meier) en multivariate (Cox) overlevingsanalyses. GEE- en Poisson-modellen worden gebruikt om de covariaten (Acetium/Placebo) te schatten van respectievelijk i) persistentie van onthouding en ii) stopgebeurtenissen (gebeurtenissen/persoon die risico loopt), op basis van meerdere records (panelgegevens) in een longitudinale setting . Ten slotte kunnen de voorspellers van de meervoudige uitkomsten in deze interventiestudie worden geschat met behulp van het nieuwe regressiemodel met concurrerende risico's, waarbij i) geen effect, ii) definitief stoppen, iii) tijdelijk stoppen met terugval en iv) minder roken de evenementen met concurrerende risico's.

De kracht van het onderzoek kan specifiek voor elk van deze statistische technieken worden berekend, het eenvoudigst door de proportietest met twee steekproeven voor PP en PA. Deze studie (n=900 in beide armen) heeft voldoende power (type II-fout 0,80, type I-fout 0,05) om een ​​echt verschil (in PP of PA) van 5% tussen de twee armen te detecteren, binnen het bereik van 10% vs. 20% stoppercentage in de twee armen. Binnen dit bereik (10-20%) is de studiekracht gevoelig voor elke afname van dit verschil, maar staat minder verschil toe (7,5%) als het stoppercentage in de armen tussen 5% en 15% valt.

Specifieke doelstellingen: De nulhypothese van de studie impliceert dat Acetium-zuigtabletten niet superieur zijn aan placebo in de interventie voor stoppen met roken tijdens de interventie van 1 jaar. Het al dan niet afwijzen van de nulhypothese is gebaseerd op vergelijking van de twee takken door de verschillende hierboven genoemde statistische benaderingen.

Impact van de studie: Deze dubbelblinde, placebo-gecontroleerde interventiestudie zal de nieuwe hypothese testen of Acetium-zuigtabletten al dan niet superieur zijn aan placebo als triggers voor stoppen met roken wanneer ze regelmatig worden gebruikt in de context van langdurig roken. Als dit concept juist blijkt te zijn, zullen de resultaten een grote klinische impact hebben en tegelijkertijd een geheel nieuwe aanpak bieden om regelmatige rokers te ondersteunen bij het stoppen met deze ongezonde gewoonte.