L'efficacia delle pastiglie di acezio nell'intervento per smettere di fumare

Contesto: la dipendenza dal fumo è stata tradizionalmente attribuita alla nicotina, il principale componente psicoattivo del tabacco (dipendenza da nicotina). La dipendenza dal fumo, tuttavia, è un problema molto più complesso della semplice dipendenza da nicotina e negli ultimi decenni è stata utilizzata un'ampia varietà di approcci nell'intervento per smettere di fumare, con successo variabile.

Il fumo di tabacco contiene diverse classi di agenti cancerogeni, tra cui l'acetaldeide in alte concentrazioni. L'acetaldeide del fumo di tabacco si dissolve facilmente nella saliva durante il fumo e, quindi, le aldeidi tossiche potrebbero mediare l'effetto cancerogeno del fumo di tabacco attraverso la saliva. Nel 2009, IARC ha proclamato l'acetaldeide come cancerogeno di gruppo I, equivalente ad amianto, formaldeide e altri.

Sulla base delle osservazioni secondo cui nei roditori l'acetaldeide induce effetti di rinforzo agendo di concerto con la nicotina, Talhout et al (2007) hanno ipotizzato che gli harmans (prodotti di condensazione dell'acetaldeide e delle ammine biogeniche) possano essere responsabili di questi effetti di rinforzo della nicotina dell'acetaldeide. Gli Harman si formano nel fumo di sigaretta e i livelli di Harman nel sangue tra i fumatori sembrano essere da 2 a 10 volte superiori a quelli dei non fumatori. Harmans inibisce la monoamino ossidasi (MAO) e, come altri inibitori MAO, questi potrebbero aiutare a mantenere la sensibilizzazione comportamentale alla nicotina. Ciò ha portato questi autori a ipotizzare che l'acetaldeide possa aumentare il potenziale di dipendenza dei prodotti del tabacco attraverso la formazione di harmans nel fumo di sigaretta.

È noto da diversi decenni che la L-cisteina (un amminoacido non essenziale) è in grado di eliminare la tossicità dell'acetaldeide reagendo in modo covalente con l'acetaldeide per formare un acido 2-metiltiazolidina-4-carbossilico (MTCA) stabile. Questo semplice principio è stato utilizzato nella recente innovazione della capsula Acetium™ di Biohit HealthCare contenente 100 mg di L-cisteina. È stato confermato che la somministrazione orale di Acetium lega efficacemente l'acetaldeide originata dal metabolismo dell'etanolo nello stomaco, sollevando l'idea che la L-cisteina possa essere utilizzata anche per eliminare l'acetaldeide disciolta nella saliva durante il fumo. Infatti, Salaspuro et al. (2006) hanno confermato che la pastiglia aspirante (pastiglia) contenente L-cisteina (5 mg) somministrata per via orale ha totalmente inattivato l'acetaldeide nella saliva durante il fumo.

Considerato quanto sopra, si è tentati di ipotizzare che l'eliminazione dell'acetaldeide nella saliva durante il fumo di sigaretta da parte delle pastiglie succhiatori di L-cisteina, possa effettivamente bloccare (o ridurre) la formazione di harmans, ridurre i loro alti livelli ematici e quindi alleviare l'acetaldeide- aumento della dipendenza da nicotina (riducendo l'inibizione delle MAO) tra i fumatori. Il presente studio è progettato per convalidare la nuova ipotesi che l'uso regolare di pastiglie Acetium nel contesto del fumo sia un intervento efficace per la cessazione del fumo di sigaretta.

Obiettivo: testare l'efficacia delle pastiglie Acetium (usate contemporaneamente al fumo) per innescare la cessazione dal fumo di sigaretta rispetto alla preparazione placebo somministrata in modo simile.

Disegno dello studio: uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, che confronta le pastiglie di Acetium e il placebo come fattori scatenanti della cessazione del fumo di sigaretta durante l'intervento di un anno.

Metodi: Una coorte di 1.800 fumatori attuali di sigarette sarà arruolata su invito pubblico. I soggetti eleggibili devono essere fumatori di sigarette attuali (nessuna limitazione per quanto riguarda gli anni del pacchetto), che siano ben motivati ​​ad astenersi dal fumare e che diano un consenso scritto a partecipare. I soggetti verranno assegnati in modo casuale a due gruppi (n = 900 in ciascuno), ricevendo pastiglie Acetium o placebo, in un ambiente in doppio cieco, in cui sia gli esaminatori che i soggetti del test sono ciechi alla sostanza di prova. Tutti i soggetti devono acconsentire a non utilizzare altre misure di intervento per smettere di fumare. Tutti i soggetti sono invitati a compilare un questionario strutturato che ricodifica la loro storia dettagliata di fumo e valuta la loro dipendenza da nicotina mediante FTND (Fagerström Test for Nicotine Dependence) e monitoraggio della CO respiratoria. Ai soggetti verrà somministrato un diario del fumo, da compilare quotidianamente, registrando il numero giornaliero di sigarette, le pastiglie di prova e le sensazioni soggettive del fumo. Questi diari vengono restituiti ai monitor dello studio durante le visite trimestrali alle FU, quando vengono anche sottoposti a nuovo monitoraggio FTND e CO.

Gli endpoint primari dello studio includono PPA (prevalenza puntuale del tasso di astinenza) e PA (astinenza prolungata), utilizzati per calcolare l'OR (IC 95%) tra i due bracci dello studio mediante regressione logistica. I cambiamenti nel punteggio FTND e nei livelli di CO rappresentano endpoint surrogati intermedi di PP e PA. Inoltre, il tempo di smettere (TTQ) e la durata di smettere (QT=tempo di smettere) possono essere usati come variabili dipendenti nelle analisi di sopravvivenza univariate (Kaplan-Meier) e multivariate (Cox). I modelli GEE e Poisson sono utilizzati per stimare le covariate (acetium/placebo) di i) persistenza dell'astinenza e ii) eventi di abbandono (eventi/tempo persona a rischio), rispettivamente, sulla base di record multipli (dati panel) in un contesto longitudinale . Infine, i predittori degli esiti multipli in questo studio di intervento possono essere stimati utilizzando il nuovo modello di regressione dei rischi concorrenti, dove i) nessun effetto, ii) cessazione permanente, iii) cessazione temporanea con ricaduta e iv) riduzione del fumo, rappresentano il eventi a rischio competitivo.

La potenza dello studio può essere calcolata in modo specifico per ciascuna di queste tecniche statistiche, molto semplicemente mediante il test della proporzione di due campioni per PP e PA. Questo studio (n=900 in entrambi i bracci) è adeguatamente potenziato (errore di tipo II 0,80, errore di tipo I 0,05) per rilevare una vera differenza (in PP o PA) del 5% tra i due bracci, all'interno dell'intervallo del 10% vs Tasso di abbandono del 20% nei due bracci. All'interno di questo intervallo (10-20%), il potere dello studio è sensibile a qualsiasi diminuzione di questa differenza, ma consente una differenza minore (7,5%) se il tasso di abbandono scende tra il 5% e il 15% nelle braccia.

Obiettivi specifici: L'ipotesi nulla dello studio implica che le pastiglie Acetium non sono superiori al placebo nell'intervento per smettere di fumare durante l'intervento di 1 anno. Il rifiuto o meno dell'ipotesi nulla si basa sul confronto dei due bracci con i diversi approcci statistici sopra elencati.

Impatto dello studio: questo studio di intervento in doppio cieco, controllato con placebo metterà alla prova la nuova ipotesi se le pastiglie Acetium siano o meno superiori al placebo come fattori scatenanti della cessazione del fumo se utilizzate regolarmente nel contesto del fumo per un periodo prolungato. Se questo concetto si dimostrerà corretto, i risultati avranno un notevole impatto clinico fornendo al tempo stesso un approccio completamente nuovo per aiutare i fumatori regolari a ritirarsi da questa malsana abitudine.