BGB324 i kombinasjon med Pembrolizumab eller Dabrafenib/Trametinib ved metastatisk melanom

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter som er i stand til å forstå og villige til å signere en skriftlig protokoll spesifikt informert samtykke og 18 år eller eldre på tidspunktet for samtykke

2. Histologisk bekreftet avansert kutant melanom som enten er ikke-opererbart (stadium IIIc) eller metastatisk (stadium IV) med:

   1. Minst én målbar lesjon som definert av RECIST 1.1 på CT- eller MR-skanning og
   2. Dokumentert progresjon på ≥1 målbar lesjon
3. ECOG-score 0 til 2 ved screening
4. Tilgjengelighet av fersk eller arkivert tumorvevsprøve egnet for evaluering av prediktive biomarkører for respons
5. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder og kvinnelige pasienter i fertil alder som er villige til å praktisere svært effektiv prevensjon fra screening, gjennom hele studien og i minst 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen (og hvis kvinner i fertil alder har en negativ serumgraviditetstest de 7 dagene før den første dosen av studiebehandlingen)

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere førstelinjes systemisk behandling for behandling av stadium IIIb eller stadium IIIc melanom, inkludert BRAF eller MEK-hemmer (adjuvant immunmodulerende middelbehandling mer enn 6 måneder før første dose av studiebehandling er tillatt)
2. Symptomatiske metastatiske lesjoner i sentralnervesystemet som bestemt av etterforskeren (pasienter med radiografisk stabile, asymptomatiske lesjoner tidligere bestrålet eller kirurgisk resekert er kvalifisert forutsatt at det ikke er behov for systemiske kortikosteroider og behandlingen ble fullført minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen)
3. Anamnese med annen malignitet enn melanom i løpet av de siste 2 årene (basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen; isolert økning i prostataspesifikt antigen i fravær av histologiske eller radiografiske bevis på prostatakreft er tillatt)
4. Historie med eller nåværende aktive autoimmune sykdommer, inkludert men ikke begrenset til inflammatoriske tarmsykdommer, revmatoid artritt, autoimmun tyreoiditt, autoimmun hepatitt, systemisk sklerose (sklerodermi og varianter), systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt, autoimmune nevropatier (e. Guillain-Barré syndrom). Pasienter med vitiligo eller andre ikke-alvorlige autoimmune sykdommer basert på etterforskerens vurdering, er IKKE ekskludert
5. BARE FOR BRAF POSITIVE PASIENTER: Anamnese med retinal veneokklusjon (RVO) eller pågående retinal pigmentepitelløsning (RPED)

6. Historie om følgende hjertesykdommer:

   1. Kongestiv hjertesvikt av alvorlighetsgrad >Grad 2 (se vedlegg 1) i henhold til New York Heart Association (definert som symptomatisk ved mindre enn vanlige aktivitetsnivåer)
   2. Iskemisk hjertehendelse inkludert hjerteinfarkt innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen
   3. Ukontrollert hjertesykdom, inkludert ustabil angina, ukontrollert hypertensjon (dvs. vedvarende systolisk blodtrykk >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk >90 mmHg), eller behov for å endre medisin innen 6 uker etter samtykket på grunn av manglende sykdomskontroll
   4. Anamnese eller tilstedeværelse av vedvarende bradykardi (≤55 bpm), venstre grenblokk, pacemaker eller ventrikkelarytmi. Merk: Pasienter med supraventrikulær arytmi som krever medisinsk behandling, men med normal ventrikkelfrekvens er kvalifisert
   5. Familiehistorie med langt QTc-syndrom; personlig historie med langt QTc-syndrom eller tidligere legemiddelindusert QTc-forlengelse
7. Kjent unormal venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på ekkokardiografi eller Multi Gated Acquisition (MUGA) skanning (mindre enn den nedre normalgrensen for en pasient i den alderen ved den behandlende institusjonen eller <45 %, avhengig av hva som er lavere)
8. Nåværende behandling med ethvert middel som er kjent for å forårsake Torsade de Points som ikke kan avbrytes minst fem halveringstider eller to uker før den første dosen av studiebehandlingen
9. Screening av 12-avlednings-EKG med et målbart QTc-intervall beregnet i henhold til Fridericias korreksjon (QTcF) >450 ms

10. Utilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:

    1. Hematologisk: absolutt nøytrofiltall ≤1,5 ​​x 109/L, blodplater ≤100 x 109/L, hemoglobin ≤9,0 g/dL
    2. Nyre: serumkreatinin ≥1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) og kreatininclearance ≥50 ml/minutt
    3. Lever: total bilirubin ≥1,5 x institusjonell ULN, alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≥2,5 x institusjonell ULN eller ≥5,0 x institusjonell ULN hvis levermetastaser er tilstede
    4. Koagulasjon: internasjonalt normalisert forhold eller protrombintid og aktivert partiell tromboplastintid ≥1,5 x institusjonell ULN hvis ikke antikoagulantia brukes (hvis pasienten får antikoagulantbehandling, må verdien være innenfor terapeutisk område for tilstanden som behandles)
11. Pågående infeksjon som krever systemisk behandling. Pasienter som er på profylaktiske anti-infeksjonsmidler eller som har vært afebrile i 48 timer etter oppstart av behandling er kvalifisert

12. Kjent aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B- eller C-virus (screening ikke nødvendig)

    • Pasienter som har en historie med hepatitt B-infeksjon er kvalifisert forutsatt at de er hepatitt B-overflateantigen-negative
    • Pasienter som har en historie med hepatitt C-infeksjon er kvalifisert forutsatt at de ikke har bevis for hepatitt C-ribonukleinsyre ved bruk av en kvantitativ polymerasekjedereaksjonsanalyse minst 6 måneder etter fullført behandling for hepatitt C-infeksjon
13. Alle tilstander som kan ha betydelig innvirkning på absorpsjon av BGB324 eller dabrafenib eller trametinib fra mage-tarmkanalen (inkludert, men ikke begrenset til, cøliaki eller Crohns sykdom, mage- eller tarmreseksjon)
14. Eventuelle alvorlige eller ukontrollerte medisinske tilstander som kan sette pasientsikkerhet, overholdelse av protokollen eller tolkning av studieresultater i fare etter etterforskerens mening
15. Nåværende eller nylig (i løpet av fjoråret) systemisk behandling med immunsuppressive eller immunmodulerende midler (inkludert systemiske steroider beregnet på immunsuppressiv effekt), eller andre medisiner som er kjent for å ha betydelig innvirkning på immunsystemet. Aktuelle midler og inhalasjonssteroider er tillatt
16. Behandling med alle medikamenter med en smal terapeutisk indeks som hovedsakelig metaboliseres av cytokrom P450 (CYP)3A4 og ikke kan stoppes før den første dosen av studiebehandlingen
17. Kjent overfølsomhet overfor pembrolizumab eller BGB324 eller hjelpestoffer (inkludert laktoseintoleranse)
18. KUN FOR BRAF POSITIVE PASIENTER: Kjent overfølsomhet overfor dabrafenib eller trametinib (inkludert laktoseintoleranse)
19. Behandling med histaminreseptor 2-hemmere, protonpumpehemmere eller syrenøytraliserende midler de 7 dagene før første dose av studiebehandlingen
20. Behandling med mer enn 40 mg prednisolon (eller tilsvarende dose systemisk kortikosteroid) som ikke kan seponeres inntil en uke før oppstart av BGB324. Under studien gjelder disse eksklusjonskriteriene kun for pasienter som får BGB324.